--- title: "NASH 新药研发 “竞速赛”，歌礼制药、众生药业、微芯生物谁能率先突围？" type: "Topics" locale: "zh-CN" url: "https://longbridge.com/zh-CN/topics/3614433.md" description: "为了解决更多未被满足的临床需求，近年来有不少药企进军非酒精性脂肪性肝炎（NASH）领域。由于全球范围内尚无治疗 NASH 获批药物，加之市场规模超百亿美元，吸引着众多药企竞相角逐，其中就包括吉利德科学、诺华、辉瑞等 MNC 药企，以及$歌礼制药-B(01672.HK) 、$众生药业(002317.SZ) 、$微芯生物(688321.SH) 等国内药企..." datetime: "2022-11-05T01:37:35.000Z" locales: - [en](https://longbridge.com/en/topics/3614433.md) - [zh-CN](https://longbridge.com/zh-CN/topics/3614433.md) - [zh-HK](https://longbridge.com/zh-HK/topics/3614433.md) author: "[药械Talks](https://longbridge.com/zh-CN/profiles/6059509.md)" --- # NASH 新药研发 “竞速赛”，歌礼制药、众生药业、微芯生物谁能率先突围？ 为了解决更多未被满足的临床需求，近年来有不少药企进军非酒精性脂肪性肝炎（NASH）领域。 由于全球范围内尚无治疗 NASH 获批药物，加之市场规模超百亿美元，吸引着众多药企竞相角逐，其中就包括吉利德科学、诺华、辉瑞等 MNC 药企，以及$歌礼制药-B(01672.HK) 、$众生药业(002317.SZ) 、$微芯生物(688321.SH) 等国内药企。 **本文将从多个方面深度剖析 NASH 药物市场：** ·NASH 疾病有何特点？NASH 赛道前景如何？ ·NASH 药物研发为何这么难？有哪些 NASH 相关的靶点和机制？ ·国内有哪些药企进军 NASH 药物市场？ 一、300 亿美元赛道，全球范围内尚无 NASH 获批药物 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤，为全球流行的主要肝脏疾病之一。2016 年一项研究显示，全球 NAFLD 的发病率为 25.24%，平均每 4 人便有 1 人患有脂肪肝。 **NASH 是 NAFLD 的一种严重形式。据统计，大约有 15%-25% 的 NAFLD 会发展为 NASH。** NASH 是由肝脏中脂肪堆积引起的肝脏炎症和损伤，为一种常见的慢性肝病，与糖尿病和肥胖密切相关，可导致慢性肝脏炎症和肝细胞损伤，并可进展为肝纤维化、肝硬化，**最终导致肝功能衰竭或肝癌。** **近年来，全球 NASH 患病人数一直呈现上升趋势。**根据弗若斯特沙利文数据显示，全球 NASH 患病人数从 2016 年的 3.1 亿人上升到 2020 年的 3.5 亿人，**复合年增长率为 3.1%；预计 2025 年将达到 4.1 亿人，2030 年达到 4.8 亿人。** 另外，考虑到近年来我国居民肥胖率和糖尿病患病率的上升趋势，**我国的 NASH 患病人数也呈上升趋势，**从 2016 年的 3450 万人上升到 2020 年的 3870 万人，复合年增长率为 2.9%，预计将在 2025 年达到 4600 万人。 需要注意的是，目前 FDA、EMA 以及 NMPA 均还未批准任何一款针对 NAFLD 和 NASH 的药物上市，**意味着有大量的临床治疗需求尚未被满足。** 庞大的患者人群、逐年增加的患病率和治疗药物空白，支撑起了成长空间巨大且高速增长的 NASH 药物市场。根据德意志银行的预测，NASH 市场以 50%-60% 的复合增速增长，2024 年规模达 300 亿美元，市场空间相当广阔。 二、NASH 新药研发难度高，FXR、PPAR 激动剂成研发热门 有别于其他疾病，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的致病机理相当复杂（目前病因指向上大概有肥胖、II 型糖尿病、高胆固醇血症、胰岛素抵抗以及代谢综合征等），而且药监部门对 NASH 药物的临床终点有着严格规定。 **这些因素的存在，大大提高了 NASH 新药研发的难度。** 此前，由于研发的 NASH 新药存在无药效或副作用大等问题，导致吉利德科学、诺华、辉瑞、Genfit 等都尝试过临床试验失败的滋味。 例如，2020 年 5 月，Genfit 公司研发的双 PPAR α/δ激动剂 elafibranor，由于在治疗成人 NASH 和纤维化的 III 期 RESOLVE-IT 临床试验中，没有达到 NASH 消除且纤维化没有恶化的预定主要替代疗效终点，**最终被迫终止 NASH 项目。** 从研发进度看，Intercept 公司研发的 FXR 激动剂**奥贝胆酸（Ocaliva，OCA），是全球第一个完成 III 期临床的 NASH 药物，**被认为大概率是全球首款获批上市的 NASH 治疗药物。 但实际上，奥贝胆酸（OCA）治疗 NASH 肝纤维化的 NDA 申请就曾于 2020 年 6 月被 FDA 拒绝过，原因是中期组织学终点数据带来的获益仍具有不确定性。根据临床数据显示，与安慰剂相比，OCA 只有高剂量组达到改善一级纤维化患者比例这个终点，**但高剂量组有 51% 患者出现皮肤搔痒、9% 患者因此退出试验。** 今年 7 月，Intercept 公布了 OCA 治疗 NASH 肝纤维化 III 期**REGENRATE 研究**期中分析的积极数据。结果显示，第 18 个月时，接受 25mg 奥贝胆酸组中，**23.1% 患者达到了纤维化改善至少 1 级且 NASH 没有恶化，而安慰组只有 11.9%。**Intercept 表示，基于该积极结果，将重新提交新药申请。 但是，9 月 30 日，Intercept 又宣布奥贝胆酸治疗非酒精性脂肪肝炎（NASH）相关代偿性肝硬化的**III 期 REVERSE 研究未达到主要终点。** 不过，幸运的是，FXR 受体激动剂作用机制已被多个临床实验验证，靶点成药性高。 虽然奥贝胆酸在 NASH 适应症上存在瘙痒症、引起 LDL-C 升高等不良反应，但是用于治疗原发‍性胆汁性胆管炎（PBC，又称原发性胆汁性肝硬化）的适应症，已经于 2016 年 5 月获 FDA 批准上市。**但目前 OCA 尚未在国内获批。** 尽管奥贝胆酸获批的首款适应症不是 NASH，却是治疗脂肪肝疾病的标志性事件，从此掀起了 NASH 新药研发的热潮。 **基于此，许多药企纷纷布局研发 FXR 激动剂，**包括 Phenex/吉利德的 Cilofexor tromethamine、诺华的 Tropifexor、礼来/拓臻生物的 TERN-101 等。 国内药企也不甘示弱，雅创医药/华东医药的 HPG-1860、歌礼制药的 ASC42、东阳光药的 HEC96719、四环医药/轩竹生物的 XZP-5610 等也有多款 FXR 靶点的药物进入临床阶段。 ![全球靶向 FXR 化药新药在研状态](https://pub.pbkrs.com/social/2022/6059509/KZbYvQhYQTE5pnzJRJBh5MVUfegmV9G9.jpg?x-oss-process=style/lg) 全球靶向 FXR 化药新药在研状态 来自：Insight 整理（手动整理，如有纰漏请指正） 此外，**PPAR 激动剂作用机制也得到了临床实验验证，目前已有不少药企开展针对 NASH 适应症的研发。** 例如，**微芯生物**自主研发的全新机制降糖药**西格列他钠**，就是全球第一个获批的单药治疗 2 型糖尿病（运动饮食控制不佳）的 PPAR 全激动剂。西格列他钠所针对的是胰岛素抵抗这一 T2DM 发生和发展的核心机制，通过适度激活 PPAR 三个受体，使得糖、脂、能量和蛋白代谢达到动态平衡。 **目前，微芯生物正在拓展西格列他钠用于其他适应症，**包括：西格列他钠联合二甲双胍治疗经二甲双胍单药控制不佳的 2 型糖尿病，处于 III 期临床试验（已完成试验入组）；**治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH），处于 II 期临床试验。** ![西格列他钠全球项目在研甘特图](https://pub.pbkrs.com/social/2022/6059509/YAqsuVpnRc473onSBFMSVbNTmK5Ttwuz.jpg?x-oss-process=style/lg) 西格列他钠全球项目在研甘特图 来自：Insight 数据库网页版 Zydus-Cadila Group 开发的**PPARα和 PPARγ激动剂 Saroglitazar**成药性也得到验证，分别于 2013 年 9 月、2020 年 1 月获批他汀类药物无法控制的糖尿病性血脂异常、2 型糖尿病两项适应症，**目前正在美国开展针对 NAFLD/NASH 适应症的Ⅱ期临床。** 除此以外，全球在研的 PPAR 激动剂，还有 Kowa 的 Pemafibrate、艾伯维的 Lanifibranor、CymaBay/强生的 Seladelpar、众生药业的 ZSP0678 等。 ![全球 PPAR 激动剂在研状态](https://pub.pbkrs.com/social/2022/6059509/GMLAgPZKq4Ax3Fjmr7EbMFvaQhYAzHXR.jpg?x-oss-process=style/lg) 全球 PPAR 激动剂在研状态 来自：Insight 整理（手动整理，如有纰漏请指正） 三、在研 NASH 药物超 300 项，多项药物处于Ⅲ期临床 由于 NASH 是一个复杂的失调性疾病，不同患者的表型可能会有显著的差异，**因此在研药物的作用靶点相对分散。** 除了前文提到的 FXR 和 PPAR 两个热门靶点以外，目前全球还有几十个针对 NASH 适应症的靶点，包括 THR-β、GLP- 1、SGLT-2、NRF2、ASK-1、ACC、miR-33a、DGAT1/2、FGF21、AMPK、mTORC、CCR、AnxA1、RvD1、Galectin3、LOXL2、CYR61 等。 **另外，根据 Insight 数据库统计，目前全球有 355 个 NASH 新药项目在研，其中有 177 个项目处于临床开发阶段，可谓 “百花齐放、百家争鸣”。** 值得一提的是，全球首款治疗 NASH 的药物也可能 “花落” Madrigal Pharmaceuticals 公司研发的**THR-β激动剂 resmetirom（MGL-3196）。** 2022 年 1 月 31 日，Madrigal Pharmaceuticals 公司宣布，Resmetirom 治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的一项Ⅲ期临床试验获得积极安全性数据，**达到了安全性的主要终点，同时也达到了肝脏脂肪减少等关键性次要终点。** 根据 **Resmetirom III 期临床试验**（登记号：NCT04197479）的**topline 数据显示，**近 1000 例患者接受每日 80 mg 或 100 mg resmetirom 治疗 52 周安全性和耐受性良好。有效性方面，相对于安慰剂组，**治疗 52 周后 resmetirom 治疗组平均肝脏脂肪含量下降（MRI-PDFF）超过 40%，**同时伴随包括 LDLc 在内的血脂水平的显著改善。 ![NCT04197479 临床试验结果](https://pub.pbkrs.com/social/2022/6059509/upXpSZfeQzYtsD4h1qKgv9wXivnpT4oF.jpg?x-oss-process=style/lg) NCT04197479 临床试验结果 来自：Insight 数据库网页版 **国内方面，**拓臻生物的 TERN-501 已经推进至 II 期临床，歌礼制药布局了两款 THR-β激动剂：ASC41（II 期临床）和 ASC43F（Ⅰ期临床）。 据介绍，ASC42 是一款由歌礼制药全资附属公司甘莱制药自主研发、有望成为同类最佳（best-in-class）的新型高效选择性非甾类法尼醇 X 受体（FXR）激动剂。ASC42 口服片剂由甘莱专有制剂技术开发，具有室温下稳定的特点。ASC42 既可作为单药使用，也可与甲状腺激素β受体（THR-β）激动剂 ASC41 或脂肪酸合成酶（FASN）抑制剂 ASC40 联合使用。 根据此前的**ASC42 美国 I 期临床试验** (临床试验编号：NCT04679129) 数据显示，在 15 mg 剂量每日一次为期 14 天的治疗期间，受试者的低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 维持在正常水平且未观察到出现瘙痒症状，**FXR 靶向激活的生物标志物成纤维细胞生长因子 19(FGF19) 在给药第 14 天时的增幅高达 1,780%，**这使得 ASC42 FXR 激动剂有望成为同类最佳的 PBC 候选药物。甘莱计划在完成中国 II 期临床试验后启动中国、美国和欧盟 III 期临床试验。 除此以外，由于 NAFLD 与 2 型糖尿病关系密切（糖尿病患者是 NAFLD 的重灾区），大部分 NASH 患者死亡可归因于心血管代谢疾病，**因此在针对 NASH 适应症中出现了新型糖尿病降糖药物 GLP-1 受体激动剂和 SGLT-2 抑制剂的身影。** 例如，诺和诺德的 GLP-1 受体激动剂索马鲁肽，正在开展 NASH 适应症的Ⅲ期临床试验，AZ/BMS 的 SGLT-2 抑制剂 Dapagliflozin（达格列净）正在开展针对 NASH 适应症和脂肪肝疾病的Ⅲ期临床试验。 四、歌礼制药、众生药业、东阳光药……谁能率先突围？ 总体来看，目前国内药企正在积极研发 NASH 新药，研发进度主要集中在Ⅰ期和Ⅱ期临床阶段。 据 Insight 数据库显示，**目前国内处于临床阶段的 NASH 药物共 41 款，**其中 14 款药物处于临床Ⅱ期，14 款药物处于临床Ⅰ期，涉及的药企包括歌礼制药、众生药业、东阳光药、微芯生物、四环医药/轩竹生物、华东医药等。 可见，上述国内药企已经在 NASH 领域抢得先机，未来就看谁能率先突围、抢得市场先发优势。 ![国内 NASH 药物研发进展](https://pub.pbkrs.com/social/2022/6059509/5pEJFV9zUmwN62WTayow31GGDySpuSKt.jpg?x-oss-process=style/lg) 国内 NASH 药物研发进展 来自：Insight 整理（手动整理，如有纰漏请指正） ### 相关股票 - [01672.HK](https://longbridge.com/zh-CN/quote/01672.HK.md) - [002317.CN](https://longbridge.com/zh-CN/quote/002317.CN.md) - [688321.CN](https://longbridge.com/zh-CN/quote/688321.CN.md) - [DBK.DE](https://longbridge.com/zh-CN/quote/DBK.DE.md) - [JNJ.US](https://longbridge.com/zh-CN/quote/JNJ.US.md) - [00460.HK](https://longbridge.com/zh-CN/quote/00460.HK.md) - [ABBV.US](https://longbridge.com/zh-CN/quote/ABBV.US.md) - [DB.US](https://longbridge.com/zh-CN/quote/DB.US.md) - [GNFT.US](https://longbridge.com/zh-CN/quote/GNFT.US.md) - [GILD.US](https://longbridge.com/zh-CN/quote/GILD.US.md) - [PFE.US](https://longbridge.com/zh-CN/quote/PFE.US.md) - 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