mRNA 的下一步：在細胞和基因治療領域突破界限

基於 mRNA 的 CRISPR 治療具有巨大的潛力，可以通過個性化醫療改變患者護理。

隨着 Moderna 和 BioNTech 的 Covid-19 疫苗項目取得成功，mRNA 在治療中的應用正在不斷擴大。基於 mRNA 的個性化醫療具有巨大的潛力，研究人員和科學家的下一個重大步驟是將體內（in vivo）mRNA 遞送與基因編輯技術（如 CRISPR）相結合。這種方法可能使得能夠直接在患者體內治癒突變的致病基因，並降低與當前體外（ex vivo）技術相關的整體成本。

今年早些時候，在一次歷史性的醫學突破中，一名患有罕見代謝疾病的兒童成功接受了基於 mRNA 的基因編輯技術治療。TriLink BioTechnologies 的高級應用科學家 Cody Palumbo 博士表示，這一事件引發了 mRNA 的下一個階段，TriLink 是一家在 mRNA 設計和製造工作流程方面已有 30 年經驗的生物技術公司。

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根據醫療市場情報公司 GlobalData 的數據，截至 2025 年 10 月 30 日，共有 458 種基於 mRNA 的基因編輯藥物正在進行臨牀試驗。其中，44 種藥物處於 I 期和 II 期，超過 50% 的藥物處於發現和臨牀前階段。

對於生物技術和製藥公司而言，這為將 mRNA 擴展到新的治療領域和感染性疾病疫苗以外的應用提供了巨大的機會。Palumbo 博士補充道：“但要實現這一新醫學領域的潛力，還有許多製造挑戰需要克服。這些挑戰包括實現精確的 mRNA 設計和高質量的 GMP 生產，無論是在項目開始時還是在後期階段，專業的配方知識都是必不可少的。”

GlobalData 藥物數據庫：按治療領域分類的臨牀試驗中的基於 mRNA 的基因編輯藥物資產

那麼，為什麼 mRNA 是這些改變生命的治療的理想平台？在將這些藥物推向市場時又面臨哪些關鍵障礙？

在這個問答中，Palumbo 博士分享了他的看法。

什麼是體內細胞治療，它與以前的基因編輯治療有何不同？

Palumbo 博士： 體內細胞治療涉及在患者體內直接進行基因工程。這與外部（ex vivo）方法不同，例如 Vertex Pharmaceuticals 的 Casgevy 用於鐮狀細胞病，其中細胞在體外被修改，然後再注入體內。

Casgevy 是首個使用 CRISPR-Cas9 基因編輯系統獲得美國食品和藥物管理局（FDA）和英國藥品和健康產品監管局（MHRA）批准的治療方法。被廣泛認為是開創性的，GlobalData 的預測顯示它可能在 2030 年前達到重磅藥物的地位。

當前的體外（ex vivo）細胞編輯工作流程非常複雜，在製造開始之前需要許多協調的步驟，且成本仍然很高。這些挑戰限制了細胞和基因治療的可擴展性，並加速了向體內遞送的轉變。

體內細胞和基因治療（CGT）的臨牀試驗傳統上使用病毒載體或 DNA 質粒作為載體。病毒載體通常提供更高的效率，但存在更大的安全風險。例如，當它們進入細胞核時，可能會與宿主基因組 DNA 整合，導致意外的整合效應，如插入突變或激活不需要的基因。其他風險包括意外的免疫反應、載體或轉基因的毒性，以及由於 DNA 中意外切割導致的基因組不穩定性。DNA 質粒在免疫原性和整合方面被認為更安全，但在遞送效率上存在侷限性。

為什麼 mRNA 是體內編輯的理想平台，而不是其他傳統使用的方法？

Palumbo 博士： mRNA 轉染過程比 DNA 轉染更簡單。由於 mRNA 直接遞送並在細胞質中表達，遞送後可以立即轉化為蛋白質。由於 mRNA 本質上是短暫的，意味着 mRNA 只在短時間內表達，然後自然降解。最後，它迅速獲得關注，因為它可以利用現有的非病毒脂質納米顆粒（LNPs）作為載體。

今年發佈的關於成功為嬰兒 KJ 施用基於 mRNA 的體內個性化醫療的里程碑案例提供了概念證明，表明定製療法可以成為臨牀策略。

嬰兒 KJ 出生時患有嚴重的氨基甲酰磷酸合成酶 1（CPS1）缺乏症，這是一種罕見的代謝疾病，身體無法有效消化蛋白質。這導致氨的積累達到毒性水平，可能導致器官損傷，特別是在大腦和肝臟，甚至可能危及生命。在六個月內，一組學術界和工業界的科學家開發了一種定製的 CRISPR 基因編輯療法，通過脂質納米顆粒遞送到肝臟，旨在糾正 KJ 的缺陷酶，早期結果非常有希望。這個案例展示了 mRNA 的製造速度之快。在幾周內，可以在獲得目標序列後生成臨牀批次。

我們將首先看到哪些細胞和基因治療的應用？

帕倫博博士： 腫瘤學是行業關注的主要治療領域，其次是罕見疾病和血液疾病，但所有治療領域都在積極探索。由於我在行業的背景，我個人對旨在消除 1 型糖尿病的早期臨牀試驗的進展感到興奮。在美國，僅有 150 萬到 200 萬人患有 1 型糖尿病，這是一種自身免疫性疾病，免疫系統攻擊胰腺中的胰島素生產細胞。

這代表着巨大的潛力來幫助人們。美國 FDA 生物製品評估與研究中心（CBER）預計，從 2025 年開始，每年將批准 10 到 20 種新型細胞和基因療法。美國監管機構致力於支持這一新醫學領域，引入新的指定以加快該領域的臨牀試驗。

開發基於 mRNA 的細胞和基因療法面臨的最大挑戰是什麼？

帕倫博博士： mRNA 只是多組分製造中的一個單一成分，然後被包裝成治療產品。技術上困難，物流上覆雜，並且在監管方面具有挑戰性。作為 mRNA 設計和製造工作流程創新的前沿者，我們在支持合作伙伴高效完成整個過程方面具備良好的能力。

TriLink 生物技術如何具體幫助生物製藥行業進行 mRNA 設計和工作流程？

帕倫博博士： TriLink 為生物製藥合作伙伴提供端到端解決方案，支持從早期篩選到所有臨牀開發階段以及 GMP 製造的項目。通過將創新置於我們業務的核心，我們為客户提供在其他地方無法獲得的產品和專業知識。

例如，我們開發了一種新型聚合酶酶，以減少雙鏈 RNA，這是 T7 聚合酶的一個副產物。此外，我們還生產了 CleanCap®封閉技術，這是首個在單個共轉錄反應中產生 Cap1 結構的技術，僅需一個生物反應器和一個純化步驟。我們最新的封閉類似物 CleanCap® M6，將 m7-鳥苷上的 3'OMe 修飾與 +1 腺苷上的額外甲基結合，優化了 mRNA 的效力，並實現了任何 CleanCap®變體中最高的蛋白質表達。

此外，TriLink 的新 AI 平台在發現階段評估序列的可製造性，進一步節省了大量時間和資源。結合數十年的工藝優化經驗，這種方法確保了精細調節的放大和一致的高質量 mRNA 生產。合作伙伴可以提供一個序列，並獲得高質量、即用型的 mRNA。

為了完美補充這種 mRNA，TriLink 還提供定製的引導 RNA（gRNA）設計和合成，成為 CGT 工作流程所需所有組件的一站式商店。我們的 gRNA 以最高的純度標準生產，使其非常適合對性能和可重複性要求嚴格的敏感 CGT 應用。

CRISPR 中 gRNA 候選者的純度是治療成功的關鍵。在本次網絡研討會上，聽聽 Columbo 博士如何確保研究、臨牀前和 GMP 階段的 gRNA 質量。