MapLight 首席執行官談論投資者在該生物技術公司關於精神分裂症的數據中忽視了哪些內容

精神藥物開發中積極結果是罕見的。因此，當 MapLight Therapeutics 在本週早些時候透露其一項實驗性藥物在精神分裂症研究中取得成功時，公司領導希望投資者能像他們一樣對數據感到興奮。

然而，這家位於波士頓地區的生物技術公司卻失去了三分之二的市值。股東們似乎擔心，從高層次來看，MapLight 的藥物似乎沒有競爭對手百時美施貴寶的藥物那麼有效。

“我對他們的反應感到驚訝，這真是輕描淡寫，” MapLight 首席執行官 Christopher Kroeger 説道。

具體來説，“ZEPHYR” 研究發現，服用 MapLight 藥物的患者在五週內每天兩次的劑量下，PANSS（精神分裂症症狀的知名評分系統）平均改善了 4.5 分。這個數字低於百時美施貴寶的 Cobenfy 在關鍵實驗中所見的 8.4 分和 9.6 分的減少。

分析師認為這種比較過於簡單，並且認為新數據表明 MapLight 的藥物不僅可能作為精神分裂症的治療有效，還可能適用於其他伴隨阿爾茨海默病的精神病等疾病。投資銀行 Stifel 的 Paul Matteis 在給客户的報告中寫道，MapLight“有一個重要藥物的案例”。

Kroeger 對此表示贊同。在接受 BioPharma Dive 採訪時，這位高管詳細解釋了這些新的療效——同樣重要的是，安全性——結果如何增強了 MapLight 對其藥物的信心。以下對話經過編輯和簡化以提高清晰度。

BIOPHARMA DIVE：關於您研究中看到的 PANSS 評分是否具有競爭性存在爭論。您認為它為什麼具有競爭性？

KROEGER： 跨試驗比較是很困難的。它們是不同的研究，在不同的時間點進行，因此充滿了警告。但我知道每個投資者都想這樣做，以真正確定一種藥物是否具有可比的療效。

如果您要進行這些比較，使用 PANSS 是很難的。您真的需要使用效應大小。因此，MapLight 的效應大小為 0.37，而 Cobenfy 的效應大小為 0.54。我們的論點是，考慮到它們是不同的研究，這些效應大小是相互接近的。

您還可以查看的另一個指標是 CGI-S，即臨牀總體嚴重程度印象。這是臨牀醫生在患者身上看到的。那裏的效應大小與 Cobenfy 的相當。

此外，我們看到的臨牀意義影響是什麼？PANSS 評分的預設終點為 30% 的變化——這被認為是一個有意義的效果，這大致是標準門檻——我們的賠率比為 2.42。Cobenfy 的賠率比為 3.1。因此，非常接近。我們並不聲稱我們比 Cobenfy 更好。但就真正衡量對患者福祉的影響而言，我認為這些比看 PANSS 的變化要好得多。

我們還有一個在 Cobenfy 的任何研究中沒有測量的指標，那就是出院準備情況。出院準備的賠率比為 2.8——因此，如果您在服用該藥物，您在第五週幾乎是三倍於安慰劑組的出院準備情況。這並不小；超過 50% 的患者準備出院。

綜合來看，[這些發現] 給了我們很大的信心，表明該藥物具有強大而有意義的影響。

您提到在這項試驗中看到的認知信號。通俗地説，認知綜合評分上 0.44 分的差異對患者意味着什麼？

KROEGER： 認知綜合評分關注許多不同的元素——實際上是推理和記憶能力。很難確切地將這個分數轉化為認知改善的意義。我可以説的是，如果您查看效應大小，0.5 的效應大小是該指標的顯著變化。這對現實世界的體驗是一個重要的轉化，因為認知是精神分裂症最重要的症狀之一。

投資者需要理解的另一個重要點是，療效的整體性是 PANSS 評分和認知的結合。PANSS 沒有很多元素反映認知。

擁有這個信號是否讓您對該藥物在阿爾茨海默病精神病或類似疾病中的成功寄予更多期望？

KROEGER： 當然。我們在阿爾茨海默病精神病中有一項研究，規模和設計都是為了註冊。我們在這裏看到的結果與那項研究有什麼關聯？我認為它們非常積極。

MapLight Therapeutics 首席執行官 Christopher Kroeger

獲得 MapLight Therapeutics 的許可。

我們看到強烈的認知信號，這對 ADP 研究非常有利。雖然該研究的終點不是認知，但它肯定會對整體改善有所幫助。

這兩項研究的量表有些不同。我們用於精神分裂症的 PANSS 包含許多不同的元素。它有一些負面症狀；有一些精神病症狀；還有一些正面症狀 [如] 幻覺、妄想和相關症狀，而我們在這些方面實際上表現得最強。在 PANSS 正面子評分中，我們的效應大小實際上與 Cobenfy 相當。

因此，在 ZEPHYR 中表現最強的那些特定元素正在 ADP 人羣中進行評估。而且該藥物的耐受性非常好，以至於每個人都能夠在 ZEPHYR 中達到目標劑量，這讓我們對 ADP 研究的成功充滿信心。

關於耐受性，分析師指出，儘管你的藥物看起來相當安全，但噁心和腹痛的不良事件似乎高於 Cobenfy 項目中觀察到的情況。你是否擔心這些結果可能會阻礙 MapLight 的藥物發展？

KROEGER: 人們非常關注噁心和嘔吐，原因有幾個。這在 Cobenfy 研究中非常普遍。而且，重要的是，這在藥物的實際使用中是一個很大的挑戰。處方醫生反覆提到噁心和嘔吐是一個挑戰；他們無法讓患者從 Cobenfy 的劑量調整中脱離。BMS 甚至對此發佈了一張海報。實際上，少於四分之一的患者在實際使用中達到了目標劑量。

如果我們看不良事件，有三個非常重要的要素需要關注。一個是全因停藥率。我們的全因停藥率顯著較低。

第二個要素不是所有的不良事件，而是中度或更嚴重的不良事件，因為這些才是真正對臨牀和實際使用有影響的。如果你看中度或更嚴重的不良事件，我們的表現遠好於他們。我們沒有 [藥物相關] 的嚴重不良事件，也沒有嚴重的不良事件。

第三個關鍵要素是患者是否能夠達到目標劑量。我們在 EMERGENT-2 和-3 中看到 Cobenfy 約有 20% 的患者未能達到目標劑量。我們幾乎 100% 的患者達到了目標劑量……而人們對這個劑量的耐受性與 Cobenfy 研究中觀察到的情況截然不同。

無論出於何種原因——我們沒有完整的解釋——Cobenfy 在實際世界中的一切情況都比他們在臨牀測試中看到的要糟糕得多。我們認為這與禁食要求和劑量調整有關。

最終，我們沒有這兩個問題。這是我們藥物的兩個顯著不同之處，確實會使從臨牀觀察到的情況過渡到實際使用體驗更加順利。

MapLight 仍在分析結果，以查看是否有可能推出每日一次的給藥方案。你對此有多大的信心？

KROEGER: 如果你看每日一次藥物的整體療效圖，顯然它在 PANSS 上沒有達到預期。但它在幾個次要指標上達到了，包括 CGIS。因此，這並不是説藥物沒有效果；只是效果不夠強，無法顯著區分。

我們覺得這裏面有些東西。它未能達到預期，但並不是差得太多，這給了我們一些希望，我們可以推動進展並改變現狀。我們確實需要獲得完整的暴露反應數據集，以便能夠可信地討論是否有前進的路徑。

我們一直認為每日一次是一個重要的上行機會。它從未在基本案例中，但顯然如果其他條件相同，它比每日兩次要好。我們絕對希望能夠繼續追求這一點，只是我們需要更多的數據來了解其可行性。

你認為投資者在解讀這些數據時錯過了什麼？

KROEGER: 投資者錯過的是 PANSS 並不能講述整個故事。我認為 [反應] 實際上是這樣的：“讓我們看看 PANSS 的差異，如果是 ‘X’，那麼我就參與，如果不是 ‘X’，那麼我就退出。” 這需要更細緻的視角和對更廣泛領域以及研究中使用的具體終點的更深入理解。

療效的圖景更為全面。從最簡單的層面來看，至少是 PANSS 加上認知，因為這些是不同的領域。你 [應該] 關注所有其他非常具有臨牀意義的要素，我們在這些方面都取得了進展，且一切都朝着正確的方向發展。

另一個真正屬於療效的要素是你是否能夠服用該藥物。我可能有 1.5 的效應值，但如果我不服用藥物，它就沒有效果。這樣考慮有點奇怪，但安全性和耐受性是療效的一部分。我們認為我們有一個非常獨特的安全性和耐受性特徵，這將轉化為實際使用。