MNC 绝不放过的大药领域，新一代疗法崛起

2023 年，国产 PD-1 单抗找到了新的突破口。

先是百济神州替雷利珠单抗成功 “出海” 欧盟，接着君实生物特瑞普利单抗终于打入美国市场，最后复宏汉霖 H 药在印尼获批治疗广泛期小细胞肺癌，成为首个进入东南亚市场的国产 PD-1 单抗。

但 PD-1 的传奇故事远不止于此，不仅 “卷” 出海，还 “卷” 适应症。小细胞肺癌就是典型，虽然患者数量不及非小细胞肺癌，但由于治疗药物稀缺，也是绝不容错过的大药领域。

继 PD-1/PD-L1 单抗开辟小细胞肺癌新市场后，DLL3、B7H3 靶向药物也成为了香饽饽。

一、恒瑞、复宏汉霖开辟小细胞肺癌新市场

肺癌是名副其实的大癌种，尤其在我国是发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。

据东海证券研报显示，肺癌是全球发病率仅次于乳腺癌的第二大癌种。2020 年，全球有约 221 万肺癌患者，我国肺癌发病人数约 82 万。

非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）是肺癌的两种不同类型，其中 NSCLC 是最常见的类型，约占肺癌总数的 85%；SCLC 占比约 15%，但患者数量也不低，且是肺癌中侵袭性最强的亚型，被称为 “肺癌之王”。

小细胞肺癌属于高级别神经内分泌癌，恶性程度高、容易出现转移、疾病进展迅速、预后差，5 年生存率不足 3%，分为局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）和广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）两类，多数患者在确诊时已处于广泛期，治疗药物有限。

过去 20 年，依托泊苷联合卡铂或顺铂的化疗方案长期作为 ES-SCLC 患者的标准一线治疗，但中位 OS（总生存期）不到 1 年，且绝大多数化疗患者在一年内复发。

直到 PD-1/PD-L1 单抗的出现，开启了小细胞肺癌免疫治疗新时代。

2023 年 1 月，复宏汉霖 H 药斯鲁利单抗获 NMPA 批准联合卡铂和依托泊苷一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC），成为全球首个一线治疗 SCLC 的抗 PD-1 单抗；同年 3 月，恒瑞医药阿得贝利单抗联合依托泊苷和卡铂用于 ES-SCLC 的一线治疗获 NMPA 批准上市，成为我国首个获批 SCLC 适应症的 PD-L1 抑制剂。

阿得贝利单抗的获批是基于一项带来历史性突破的Ⅲ期临床研究（CAPSTONE-1 研究）：阿得贝利单抗联合化疗一线治疗 ES-SCLC 相较于安慰剂联合化疗可以延长患者总生存期长达 15.3 个月，2 年生存率达 31.3%，是对照组的近 2 倍，让近 1/3 患者活过了 2 年。

不仅如此，阿得贝利单抗还在开展一线治疗局限小细胞肺癌和可切除的非小细胞肺癌围手术期治疗的临床研究，目前均已处于 III 期临床，其他在研适应症还有乳腺癌、肝细胞癌等多种实体瘤。据方正证券研报测算，阿得贝利单抗总销售峰值预计为 33 亿元。

进军 SCLC 领域的国产药企，不止上述两家。

例如，中国生物制药提交的 PD-L1 单抗 TQB2450 联合盐酸安罗替尼胶囊一线治疗 ES-SCLC 的上市申请，已于 2023 年 1 月获 NMPA 受理；君实生物的特瑞普利单抗联合抗 BTLA 单抗 tifcemalimab 治疗局限期小细胞肺癌的国际多中心 III 期临床研究，于 2023 年 6 月获 FDA 批准开展。

二、DLL3 靶向药物焕发新颜，FIC 药物获批在即

继 PD-1/PD-L1 单抗后，DLL3 靶向药物也有望成为小细胞肺癌的新疗法。

DLL3 是 Notch 配体家族成员，在约 85% 到 94% 的小细胞肺癌（SCLC）和神经内分泌肿瘤患者的肿瘤细胞表面高表达，以及在多形性胶质母细胞瘤、黑色素瘤、胰腺癌和直肠癌等癌细胞中高表达。

目前，全球范围内尚无 DLL3 靶向药物获批上市，妥妥的蓝海市场。

之前因为艾伯维曾在 DLL3 上栽过跟头，一度让 DLL3 热度大降。艾伯维于 2016 年斥资 58 亿美元首付款收购 Stemcentrx 获得了 DLL3 ADC 药物 Rova-T，之后却在治疗 SCLC 患者的 III 期临床中失败。

如今时过境迁，DLL3 靶点再次变得火热，尤其是双抗药物类型。

安进/百济神州研发的 DLL3/CD3 双抗Tarlatamab（代号 AMG757），有望成为 DLL3 靶点的 FIC 药物，治疗铂类化疗后疾病进展的晚期 SCLC 成年患者的 BLA 申请，已于 2023 年 12 月获 FDA 受理并获优先审评资格，PDUFA 决定日期在 2024 年 6 月 12 日。

该项 BLA 是基于一项Ⅱ期试验（DeLLphi-301 临床试验），结果显示：10mg 组和 100mg 组的 ORR 分别为 40%、32%，10mg 组的 OS 为 14.3 个月，100mg 组未达到。

另外，勃林格殷格翰、齐鲁制药也布局了 DLL3/CD3 双抗，均已处于临床开发阶段。

DLL3 靶向药物研发进展 资料来源：华创证券

除双抗外，还有一些药企在探索靶向 DLL3 的三抗、CAR-T 疗法和 ADC 药物。

例如，泽璟制药开发的 ZG006（CD3xDLL3xDLL3），是全球首款针对 DLL3 表达肿瘤的三抗，分别于 2023 年 4 月、7 月获 FDA、NMPA 批准开展临床试验，用于治疗小细胞肺癌和其它实体瘤，具有 FIC 潜力。

金斯瑞生物科技子公司传奇生物研发的靶向 DLL3 的自体 CAR-T 疗法 LB2102，使用了 VHH 抗体技术和克服肿瘤微环境抑制因素的增强型 CAR-T 技术，在临床前研究中展现良好的耐受性，目前正在开展Ⅰ期临床试验，用于治疗广泛期小细胞肺癌和大细胞神经内分泌癌。

LB2102 不仅获得了 FDA 授予孤儿药资格认定，还获得了 MNC 巨头的认可。诺华于 2023 年 11 月斥资超 10 亿美元向传奇生物引进了该药的全球权益。

DLL3 ADC 方面，再鼎医药于 2023 年 4 月引进了宜联生物 YL212 的全球开发及商业化权益，复旦张江研发的 FZ-AD005 正在国内开发治疗晚期实体瘤的Ⅰ期临床试验，包括但不限于小细胞肺癌、大细胞神经内分泌癌、前列腺癌等。

三、B7H3 ADC 高额交易频现

为了抢夺小细胞肺癌市场，补齐肺癌适应症领域的管线缺口，MNC 药企接连出手，不止诺华，还有默沙东、葛兰素史克（GSK）。

2023 年 10 月，默沙东与 ADC 龙头第一三共就 3 款 ADC 达成高达 220 亿美元的合作，包括 patritumab deruxtecan（HER3-DXd，HER3 靶向 ADC）、finatamab deruxtecan（I-DXd，DS-7300，B7-H3 靶向 ADC）和 DS-6000（R-DXd，CDH6 靶向 ADC），其中预付款高达 40 亿美元。

2023 年 12 月，翰森制药与 GSK 在 ADC 领域再度牵手，将B7-H3 ADC 管线 HS-20093大中华区以外的权益以最高 17.1 亿美元授予 GSK。

无独有偶，这两项交易都涉及 B7-H3 ADC，目前 DS-7300 和 HS-20093 治疗小细胞肺癌（SCLC）的适应症均处于临床 II 期阶段，宜联生物开发的同类竞品 YL201 也布局了 SCLC 适应症，意味着未来三者将在 SCLC 领域一决高下。

B7-H3 是一种跨膜免疫调节蛋白，在多种肿瘤类型中过表达，其中在约 65% 的 SCLC 肿瘤中呈中高度表达。当下 B7-H3 ADC 主要通过抗体精准靶向后定位于 SCLC 肿瘤区域，利用细胞毒素药物进行化疗治疗。

第一三共在 2023 WCLC 上公布了 DS-7300 治疗 SCLC 的 1/2 期研究数据（NCT04145622），ORR 为 52.4%，中位无进展生存期（PFS）为 5.6 个月，中位 OS 达 12.2 个月，疗效显著。

翰森制药披露了 HS-20093 治疗晚期实体瘤的 I 期研究结果（ARTEMIS-001），在 9 例可评估的 SCLC 患者中，ORR 高达 77.8%（7/9），显示了良好的抗肿瘤活性和可接受的安全性。

四、结语

从近几个月 MNC 药企动作频频可以看出，治疗药物欠缺的小细胞肺癌已成为不可错过的大药领域，而且即将掀起一场腥风血雨的大战。

在这场大战中，$Hengrui Pharma(600276.SH) 、$HANSOH PHARMA(03692.HK) 、$Legend Biotech(LEGN.US) 等国产药企，正以不同的药物类型抢占一席之地。

参考资料：

1.各家公司财报、公告、官微

2.《出海进行时 ｜ 国产首个！复宏汉霖抗 PD-1 单抗在东南亚国家成功获批》，BioShanghai，2023-12-31

3.《20230404-恒瑞医药-600276-创新变革迎拐点，蝶变新生向未来》，中信建投证券

4.东海证券、华创证券、交银国际研报