NASH 新药研发 “竞速赛”，歌礼制药、众生药业、微芯生物谁能率先突围？

为了解决更多未被满足的临床需求，近年来有不少药企进军非酒精性脂肪性肝炎（NASH）领域。

由于全球范围内尚无治疗 NASH 获批药物，加之市场规模超百亿美元，吸引着众多药企竞相角逐，其中就包括吉利德科学、诺华、辉瑞等 MNC 药企，以及$ASCLETIS-B(01672.HK) 、$ZHONGSHENGYAOYE(002317.SZ) 、$Chipscreen(688321.SH) 等国内药企。

本文将从多个方面深度剖析 NASH 药物市场：

·NASH 疾病有何特点？NASH 赛道前景如何？

·NASH 药物研发为何这么难？有哪些 NASH 相关的靶点和机制？

·国内有哪些药企进军 NASH 药物市场？

一、300 亿美元赛道，全球范围内尚无 NASH 获批药物

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤，为全球流行的主要肝脏疾病之一。2016 年一项研究显示，全球 NAFLD 的发病率为 25.24%，平均每 4 人便有 1 人患有脂肪肝。

NASH 是 NAFLD 的一种严重形式。据统计，大约有 15%-25% 的 NAFLD 会发展为 NASH。

NASH 是由肝脏中脂肪堆积引起的肝脏炎症和损伤，为一种常见的慢性肝病，与糖尿病和肥胖密切相关，可导致慢性肝脏炎症和肝细胞损伤，并可进展为肝纤维化、肝硬化，最终导致肝功能衰竭或肝癌。

近年来，全球 NASH 患病人数一直呈现上升趋势。根据弗若斯特沙利文数据显示，全球 NASH 患病人数从 2016 年的 3.1 亿人上升到 2020 年的 3.5 亿人，复合年增长率为 3.1%；预计 2025 年将达到 4.1 亿人，2030 年达到 4.8 亿人。

另外，考虑到近年来我国居民肥胖率和糖尿病患病率的上升趋势，我国的 NASH 患病人数也呈上升趋势，从 2016 年的 3450 万人上升到 2020 年的 3870 万人，复合年增长率为 2.9%，预计将在 2025 年达到 4600 万人。

需要注意的是，目前 FDA、EMA 以及 NMPA 均还未批准任何一款针对 NAFLD 和 NASH 的药物上市，意味着有大量的临床治疗需求尚未被满足。

庞大的患者人群、逐年增加的患病率和治疗药物空白，支撑起了成长空间巨大且高速增长的 NASH 药物市场。根据德意志银行的预测，NASH 市场以 50%-60% 的复合增速增长，2024 年规模达 300 亿美元，市场空间相当广阔。

二、NASH 新药研发难度高，FXR、PPAR 激动剂成研发热门

有别于其他疾病，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的致病机理相当复杂（目前病因指向上大概有肥胖、II 型糖尿病、高胆固醇血症、胰岛素抵抗以及代谢综合征等），而且药监部门对 NASH 药物的临床终点有着严格规定。

这些因素的存在，大大提高了 NASH 新药研发的难度。

此前，由于研发的 NASH 新药存在无药效或副作用大等问题，导致吉利德科学、诺华、辉瑞、Genfit 等都尝试过临床试验失败的滋味。

例如，2020 年 5 月，Genfit 公司研发的双 PPAR α/δ激动剂 elafibranor，由于在治疗成人 NASH 和纤维化的 III 期 RESOLVE-IT 临床试验中，没有达到 NASH 消除且纤维化没有恶化的预定主要替代疗效终点，最终被迫终止 NASH 项目。

从研发进度看，Intercept 公司研发的 FXR 激动剂奥贝胆酸（Ocaliva，OCA），是全球第一个完成 III 期临床的 NASH 药物，被认为大概率是全球首款获批上市的 NASH 治疗药物。

但实际上，奥贝胆酸（OCA）治疗 NASH 肝纤维化的 NDA 申请就曾于 2020 年 6 月被 FDA 拒绝过，原因是中期组织学终点数据带来的获益仍具有不确定性。根据临床数据显示，与安慰剂相比，OCA 只有高剂量组达到改善一级纤维化患者比例这个终点，但高剂量组有 51% 患者出现皮肤搔痒、9% 患者因此退出试验。

今年 7 月，Intercept 公布了 OCA 治疗 NASH 肝纤维化 III 期REGENRATE 研究期中分析的积极数据。结果显示，第 18 个月时，接受 25mg 奥贝胆酸组中，23.1% 患者达到了纤维化改善至少 1 级且 NASH 没有恶化，而安慰组只有 11.9%。Intercept 表示，基于该积极结果，将重新提交新药申请。

但是，9 月 30 日，Intercept 又宣布奥贝胆酸治疗非酒精性脂肪肝炎（NASH）相关代偿性肝硬化的III 期 REVERSE 研究未达到主要终点。

不过，幸运的是，FXR 受体激动剂作用机制已被多个临床实验验证，靶点成药性高。

虽然奥贝胆酸在 NASH 适应症上存在瘙痒症、引起 LDL-C 升高等不良反应，但是用于治疗原发‍性胆汁性胆管炎（PBC，又称原发性胆汁性肝硬化）的适应症，已经于 2016 年 5 月获 FDA 批准上市。但目前 OCA 尚未在国内获批。

尽管奥贝胆酸获批的首款适应症不是 NASH，却是治疗脂肪肝疾病的标志性事件，从此掀起了 NASH 新药研发的热潮。

基于此，许多药企纷纷布局研发 FXR 激动剂，包括 Phenex/吉利德的 Cilofexor tromethamine、诺华的 Tropifexor、礼来/拓臻生物的 TERN-101 等。

国内药企也不甘示弱，雅创医药/华东医药的 HPG-1860、歌礼制药的 ASC42、东阳光药的 HEC96719、四环医药/轩竹生物的 XZP-5610 等也有多款 FXR 靶点的药物进入临床阶段。

全球靶向 FXR 化药新药在研状态 来自：Insight 整理（手动整理，如有纰漏请指正）

此外，PPAR 激动剂作用机制也得到了临床实验验证，目前已有不少药企开展针对 NASH 适应症的研发。

例如，微芯生物自主研发的全新机制降糖药西格列他钠，就是全球第一个获批的单药治疗 2 型糖尿病（运动饮食控制不佳）的 PPAR 全激动剂。西格列他钠所针对的是胰岛素抵抗这一 T2DM 发生和发展的核心机制，通过适度激活 PPAR 三个受体，使得糖、脂、能量和蛋白代谢达到动态平衡。

目前，微芯生物正在拓展西格列他钠用于其他适应症，包括：西格列他钠联合二甲双胍治疗经二甲双胍单药控制不佳的 2 型糖尿病，处于 III 期临床试验（已完成试验入组）；治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH），处于 II 期临床试验。

西格列他钠全球项目在研甘特图 来自：Insight 数据库网页版

Zydus-Cadila Group 开发的PPARα和 PPARγ激动剂 Saroglitazar成药性也得到验证，分别于 2013 年 9 月、2020 年 1 月获批他汀类药物无法控制的糖尿病性血脂异常、2 型糖尿病两项适应症，目前正在美国开展针对 NAFLD/NASH 适应症的Ⅱ期临床。

除此以外，全球在研的 PPAR 激动剂，还有 Kowa 的 Pemafibrate、艾伯维的 Lanifibranor、CymaBay/强生的 Seladelpar、众生药业的 ZSP0678 等。

全球 PPAR 激动剂在研状态 来自：Insight 整理（手动整理，如有纰漏请指正）

三、在研 NASH 药物超 300 项，多项药物处于Ⅲ期临床

由于 NASH 是一个复杂的失调性疾病，不同患者的表型可能会有显著的差异，因此在研药物的作用靶点相对分散。

除了前文提到的 FXR 和 PPAR 两个热门靶点以外，目前全球还有几十个针对 NASH 适应症的靶点，包括 THR-β、GLP- 1、SGLT-2、NRF2、ASK-1、ACC、miR-33a、DGAT1/2、FGF21、AMPK、mTORC、CCR、AnxA1、RvD1、Galectin3、LOXL2、CYR61 等。

另外，根据 Insight 数据库统计，目前全球有 355 个 NASH 新药项目在研，其中有 177 个项目处于临床开发阶段，可谓 “百花齐放、百家争鸣”。

值得一提的是，全球首款治疗 NASH 的药物也可能 “花落” Madrigal Pharmaceuticals 公司研发的THR-β激动剂 resmetirom（MGL-3196）。

2022 年 1 月 31 日，Madrigal Pharmaceuticals 公司宣布，Resmetirom 治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的一项Ⅲ期临床试验获得积极安全性数据，达到了安全性的主要终点，同时也达到了肝脏脂肪减少等关键性次要终点。

根据 Resmetirom III 期临床试验（登记号：NCT04197479）的topline 数据显示，近 1000 例患者接受每日 80 mg 或 100 mg resmetirom 治疗 52 周安全性和耐受性良好。有效性方面，相对于安慰剂组，治疗 52 周后 resmetirom 治疗组平均肝脏脂肪含量下降（MRI-PDFF）超过 40%，同时伴随包括 LDLc 在内的血脂水平的显著改善。

NCT04197479 临床试验结果 来自：Insight 数据库网页版

国内方面，拓臻生物的 TERN-501 已经推进至 II 期临床，歌礼制药布局了两款 THR-β激动剂：ASC41（II 期临床）和 ASC43F（Ⅰ期临床）。

据介绍，ASC42 是一款由歌礼制药全资附属公司甘莱制药自主研发、有望成为同类最佳（best-in-class）的新型高效选择性非甾类法尼醇 X 受体（FXR）激动剂。ASC42 口服片剂由甘莱专有制剂技术开发，具有室温下稳定的特点。ASC42 既可作为单药使用，也可与甲状腺激素β受体（THR-β）激动剂 ASC41 或脂肪酸合成酶（FASN）抑制剂 ASC40 联合使用。

根据此前的ASC42 美国 I 期临床试验 (临床试验编号：NCT04679129) 数据显示，在 15 mg 剂量每日一次为期 14 天的治疗期间，受试者的低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 维持在正常水平且未观察到出现瘙痒症状，FXR 靶向激活的生物标志物成纤维细胞生长因子 19(FGF19) 在给药第 14 天时的增幅高达 1,780%，这使得 ASC42 FXR 激动剂有望成为同类最佳的 PBC 候选药物。甘莱计划在完成中国 II 期临床试验后启动中国、美国和欧盟 III 期临床试验。

除此以外，由于 NAFLD 与 2 型糖尿病关系密切（糖尿病患者是 NAFLD 的重灾区），大部分 NASH 患者死亡可归因于心血管代谢疾病，因此在针对 NASH 适应症中出现了新型糖尿病降糖药物 GLP-1 受体激动剂和 SGLT-2 抑制剂的身影。

例如，诺和诺德的 GLP-1 受体激动剂索马鲁肽，正在开展 NASH 适应症的Ⅲ期临床试验，AZ/BMS 的 SGLT-2 抑制剂 Dapagliflozin（达格列净）正在开展针对 NASH 适应症和脂肪肝疾病的Ⅲ期临床试验。

四、歌礼制药、众生药业、东阳光药……谁能率先突围？

总体来看，目前国内药企正在积极研发 NASH 新药，研发进度主要集中在Ⅰ期和Ⅱ期临床阶段。

据 Insight 数据库显示，目前国内处于临床阶段的 NASH 药物共 41 款，其中 14 款药物处于临床Ⅱ期，14 款药物处于临床Ⅰ期，涉及的药企包括歌礼制药、众生药业、东阳光药、微芯生物、四环医药/轩竹生物、华东医药等。

可见，上述国内药企已经在 NASH 领域抢得先机，未来就看谁能率先突围、抢得市场先发优势。

国内 NASH 药物研发进展 来自：Insight 整理（手动整理，如有纰漏请指正）