CD20xCD3 双抗赛道加速厮杀，罗氏、艾伯维争破头，康诺亚、再鼎、君实抢滩布局！

创新药激战不断，CD20xCD3 双抗赛道也不例外。

继 9 月 15 日天广实生物的 MBS303 临床试验申请获受理后，11 月 8 日艾伯维的 Epcoritamab 获得 CDE 批准开展临床试验，国内 CD20xCD3 双抗赛道又迎来了一个强悍对手。

现阶段，包括$KEYMED BIO-B(02162.HK) /诺诚健华、$SBP GROUP(01177.HK) /药明生物、$JUNSHI BIO(01877.HK) 等国内药企，正与罗氏、艾伯维等外资巨头在 CD20xCD3 双抗赛道上展开激烈厮杀。

一、罗氏、艾伯维、再生元……MNC 药企激战正酣

现阶段，罗氏、艾伯维和再生元等实力强悍的跨国制药巨头，在 CD20xCD3 双抗赛道里可谓激战正酣。

罗氏研发的 Mosunetuzumab（Lunsumio）率先拿下了全球首款且目前唯一获批的 CD20xCD3 双抗，于 2022 年 6 月获得欧盟有条件批准上市，用于之前至少接受过两次全身治疗的成年患者患有复发性或难治性（R/R）滤泡性淋巴瘤（FL），另外在美国的生物制品许可申请（BLA）已获得 FDA 受理并授予了优先审查。

此外，罗氏研发的另一款 CD20xCD3 双抗 glofitamab，此前也向欧洲提交了上市申请，适应症为经两线或多线系统治疗后的复发或难治性成人弥漫大 B 细胞淋巴瘤患者（r/r DLBCL）。

在战场的另一边，艾伯维和 Genmab 合作研发的 Epcoritamab，已于 10 月 28 日向美国 FDA 提交了 BLA 申请，用于二线或二线以上全身治疗后复发性/难治性大 B 细胞淋巴瘤（LBCL）患者的治疗，而且向欧洲药品管理局（EMA）提交的上市许可申请（MAA）已获得验证。

由再生元研发、再鼎医药拥有大中华区权益的 Odronextamab，目前已处于临床 III 期阶段，用于治疗复发/难治性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）的患者。

从临床数据对比看，以上三款 CD20xCD3 双抗针对复发或难治性滤泡淋巴瘤（r/r FL）适应症的客观缓解率（ORR）达到 80% 甚至 90%，治疗效果相当不错。

罗氏的 Mosunetuzumab 在欧盟获批是基于 I/II 期 GO29781 研究的结果，针对 r/r FL 适应症的 ORR 为 80%，另一款药物 Glofitamab 在 NP30179 研究中针对复发难治性弥漫大 B 细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）适应症的 ORR 为 51.6%；

艾伯维的 Epcoritamab 在 EPCORE NHL-1 研究中针对 r/r FL 适应症的 ORR 为 80%，针对 R/R DLBCL 适应症的 ORR 为 CAR-T naïve: 69%、Post CAR-T: 54%；

再生元的 Odronextamab 在 NCT02290951 研究中针对 r/r FL 适应症的 ORR 为 90%，针对 R/R DLBCL 适应症的 ORR 为 CAR-T naïve: 55%、Post CAR-T: 33%。

不过，虽然双抗药物很好地突破了传统单抗靶点疗效不足、耐药性等弊端，但仍存在一定的安全性问题，不良反应多为细胞因子释放综合征（CRS）。

例如，罗氏的 Mosunetuzumab 最常见的不良反应就是 CRS（39%），通常为低级别（2 级：14%），并在治疗结束时消退。其他常见的不良反应为 (≥20%) AE 是中性粒细胞减少、发热、低磷血症和头痛。

二、NHL 占比达 90%，国内 CD20xCD3 双抗赛道竞争相对缓和

从适应症布局看，前文提到的四款CD20xCD3 双抗的适应症都集中在淋巴瘤领域。

淋巴瘤是淋巴细胞病变造成的血液肿瘤，主要分为霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）两种类型，其中 NHL 是由淋巴组织产生的异质性恶性肿瘤组成，发生率较高，占所有淋巴瘤患者的比例高达 90%。

另外，NHL 还可细分为 B 细胞类、T 细胞类或其他类，其中B 细胞型占比最高（85%），包括侵袭性 NHL 和惰性 NHL，前者包括弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL，占比 30%-45%）、套细胞淋巴瘤（MCL，占比 6%-8%）及伯基特氏淋巴瘤（BL），后者包括滤泡性淋巴瘤（FL，占比 10%）、边缘区淋巴瘤（MZL，占比 10%）、慢性淋巴细胞白血病（CLL，占比 7%）、小淋巴细胞白血病（SLL）等。

在中国，最常见的 NHL 亚型是 DLBCL、MZL 和 FL，此外 CLL/SLL 及 MCL 也较为常见，DLBCL 约占 NHL 发病率的 41%。

据弗若斯特沙利文数据显示，2020 年全球 NHL 的患病人数为 257 万人，并预期 2030 年将达到 330 万人。2020 年中国 NHL 的患病人数为 51.4 万人，并预计 2030 年达到约 73 万人。

从研发管线看，据 insight 数据库显示，截至 2022 年 10 月，国内共有 9 款 CD20xCD3 双抗进入临床研究阶段，除了罗氏、艾伯维以外，进度处于前列的包括再鼎医药引进再生元的 Odronextamab、康诺亚/诺诚健华的 CM355、天境生物的 TQB2825、君实生物的 JS203 等。

再鼎医药于 2020 年 4 月获得了 Odronextamab 在大中华区的肿瘤学开发权及独家商业化权利，目前已于中国获得中国试验申请（CTA）批准，并加入正在评估 odronextamab 在不同疾病特异性组别（包括 R/R FL 及 DLBCL）中的疗效及安全性的开放标签、多中心、全球潜在注册性 II 期计划。

诺诚健华和康诺亚合资公司天诺健成开发的 CM355，在临床前研究中，与主要竞争对手相比，展现了出更强的 TDCC 活性，细胞因子释放更少。2022 年 1 月，CM355 完成了针对治疗复发或难治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）的临床试验的首名患者给药，目前已处于 I/II 期临床试验阶段。

君实生物的 JS203，在临床前体内药效试验显示，具有显著的抑瘤效果。此外，动物对 JS203 的耐受性良好，目前 IND 申请已于 2022 年 7 月获得 NMPA 批准。

三、淋巴瘤用药市场竞争激烈，涉及 BTK 抑制剂、CD20 单抗、CD19 CAR-T 疗法……

从淋巴瘤的治疗方法看，目前除了 CD20xCD3 双抗以外，还包括化疗（CHOP、苯达莫司汀等）、造血干细胞移植、靶向治疗（BTK 抑制剂、CD20 单抗等）、肿瘤免疫治疗（靶向 CD19 的 CAR-T 疗法、PD-1 抑制剂等）。

相较于传统化疗，副作用更小、疗效更好的靶向治疗和肿瘤免疫疗法更具临床优势，不过市场竞争也更为激烈。

BTK 抑制剂方面，目前全球已有 5 款产品获批上市，分别为艾伯维/强生的伊布替尼、阿斯利康的阿卡替尼、百济神州的泽布替尼、日本小野制药的替拉鲁替尼、诺诚健华的奥布替尼，适应症涉及 MCL、CLL/SLL、WM、GVHD、MZL、r/r CNSL。

在研管线方面，据 insight 数据库显示，目前国内已有超过 10 款 BTK 抑制剂进入临床研究阶段，其中赛林泰/中生制药的 CT-1530、远大医药/华东医药的 CX-1440、恒瑞医药的 edralbrutinib 等研发进度位于前列。

CD20 单抗方面，目前国内已有 3 款产品获批上市，分别为罗氏原研的利妥昔单抗（Rituximab，美罗华）和奥妥珠单抗、神州细胞的瑞帕妥单抗（SCT400）。另外，海正药业控股子公司博锐生物的泽贝妥单抗已提交上市申请，并于 2022 年 1 月获得 CDE 受理。

罗氏原研的利妥昔单抗（美罗华）是全球首个上市销售的抗肿瘤单抗，分别于 1997 年、2000 年在美国、中国上市，获批适应症为非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病。目前利妥昔单抗已获批 15 种适应症，其中 7 种适应症集中在淋巴瘤和淋巴细胞白血病领域。

自美罗华中国专利于 2013 年到期后，国内药企打响了其生物类似药研发竞速赛，目前国内已有 2 款产品获批上市（复宏汉霖的汉利康、信达生物的达伯华），另外正大天晴的产品已处于上市审批中，华兰基因、海正药业/天广实生物等也有多款产品进入临床阶段。

靶向 CD19 的 CAR-T 疗法方面，目前全球已有 5 款产品获批上市，其中有 2 款在国内获批，分别为复星凯特从美国 Kite（吉利德旗下公司）引进的 Yescarta 、药明巨诺自主研发的瑞基奥仑赛注射液，适应症均为复发/难治性大 B 细胞淋巴瘤。

另外，目前国内还有 10 款左右的 CD19 CAR-T 产品进入临床阶段，科济药业、先声药业/艺妙神州、银河生物等有多款产品处于前列。

PI3Kδ抑制剂方面，目前全球已有多款 PI3Kδ抑制剂获批上市，包括吉利德科学的 Idelalisib（艾代拉里斯，Zydelig）、拜耳的 Aliqopa（Copanlisib，库潘尼西）、Secura Bio 的 duvelisib（石药集团拥有中国独家授权）、TG Therapeutics 的口服 PI3Kδ和 CK1ε双靶点抑制剂 Umbralisib、璎黎药业研发的 PI3Kδ抑制剂林普利塞。

不过，由于 PI3K 靶点药物屡屡存在副作用或安全性影响，导致有些药企或暂停临床研究，或撤回适应症申请、退出市场。

国内方面，国家药监局于 11 月 9 日批准了我国首个高选择性 PI3Kδ抑制剂林普利塞的新药上市申请，用于治疗既往接受过至少两种系统性治疗的复发或难治性（R/R）滤泡性淋巴瘤（FL）患者。

研发管线方面，国内在研的 PI3Kδ抑制剂，包括信达生物从 Incyte 公司引进的 Parsaclisib、中国生物制药的 TQB3525（PI3Kα/PI3Kδ靶点）、圣和药业的 SHC014748M、东阳光药的 HEC89736PTSA·0.5H2O 以及正大天晴的 TQ-B3525（PI3Kα,PI3Kδ）等。

四、结语

总结来看，如果仅从 CD20xCD3 双抗赛道而言，目前市场格局还不算太拥挤，但如果从适应症布局、患者已拥有多种治疗选择来看，现阶段淋巴瘤用药市场的竞争不可谓不激烈。

不难看出，未来淋巴瘤用药市场的最大看点，除了药物疗效和安全性以外，更在于药企能否抢占市场先发优势，就看谁还能从波云诡谲的竞速赛中脱颖而出了。

参考资料：

1.各公司财报、公告、官网

2.《20220929-安捷证券 - 诺诚健华-9969.HK-主打小分子药物的创新药企，拥有潜在同类最佳的 BTK 抑制剂》

3.《20220526-国金证券 - 医药健康行业周报：肿瘤与自免领域的小分子原研强劲新星》