曾经是人类治疗重度帕金森的希望-VYGR 还能翻身吗？

VYGR 的VY-AADC 是治疗帕金森很有希望的一条路线，VY-AADC 的临床二期数据也给人们很好的预期，但是 2020 年 FDA 相继对公司管线临床实行暂停，彻底击溃了投资者的信心，公司股价一路下行。现在好消息是 FDA 放行了亨廷顿药物的临床，虽然帕金森的药物依然被叫停。VYGR 能否翻身，取决于帕金森管线能否回复临床，以及疗效如何。

02/02/2021 更新：

VYGR-公司今天公布了更多不好的消息，NBIX 退出了跟 VYGR 合作的帕金森基因治疗项目。目前来看 VYGR 公司管线问题多多，除非极度低估（跌到现金价附近），否则不建议配置了。

12/22/2020 更新：

VY-AADC 正式被 FDA 叫停，VYGR 管线似乎问题比较多。尽管当前股价接近我们的合理估值，暂时还是不建议配置了。

11/30/2020 更新：

VYGR 公司似乎现在没有任何的好消息，跟 NBIX 合作的临床目前处于暂停阶段。自己的管线 HTT01 连 IND 都通不过，跟 ABBV 的合作在 8 月份也暂停了。我们调整了 VYGR 公司的现金和消耗，把合理估值下调到了$10 以下。

10/12/2020 更新：

VYGR 盘后宣布 FDA 叫停了公司药物 VY-HTT01 的 IND 申请，公司需要解决一些 CMC 方面的问题。VYGR 连 IND 都通不过（这应该是新药申请中最简单的一步）一方面说明公司在 CMC 方面可能存在一些问题，另外一方面也说明了现在 FDA 对基因治疗的态度。我们暂时不建议配置基因治疗领域的股票，也不建议随便抄底 VYGR.

08/13/2020 更新：

VYGR 财报更新：更新了现金储备和现金消耗，公司管线似乎没有太多更新。授权给 NBIX 的管线 9 月份会有更新，公司股价现在也是比较合理，在估值下限可以考虑。

*** 分割线 ***

VYGR 是介入基因治疗和精神类疾病的优秀标的，我们非常保守的估值模型计算出的股价为每股$10.8，略高于当前股价。主要研发管线是用基因治疗针对帕金森症状，这个症状上 VYGR 公司在和 NBIX 合作。NBIX 在 2019 年初以$115M 的头期付款和$50M 的股权投资买入，NBIX 股权投资的价格是$11.96. 除此之外，其他管线还在临床早期，略显单薄。公司账面现金比较多，建议在现金价附近再考虑配置 ($6 - $7)。

VYGR 帕金森项目的评语以及主要风险：（1）现有数据还在早期，真正疗效能否在大规模安慰剂对照试验中展示出来还是个疑问。（2）考虑到基因治疗给药方式和价格，VY-AADC 要比现有药物效果好很多才能证明其价值，难度比较大。（3）现有的数据没有对比安慰剂，而现在进行的临床增加了安慰剂，对于帕金森来讲安慰剂效果可能比较显著。

帕金森病

帕金森病是一种神经系统疾病，会导致影响身体运动症状，包括震颤、僵硬的肌肉和整体运动速度的减慢。它主要影响中老年人。虽然帕金森病的病因尚不清楚，但在帕金森症患者的大脑中，最明显的病变就是中脑腹侧被盖区 (VTA) 与黑质致密部 (SNc) 多巴胺细胞的大量死亡。

图一：右上，正常人大脑切片，黑色部分为黑质，黑色来自包含多巴胺的细胞；右下，帕金森症患者的大脑中黑质缺失。来源：https://medlineplus.gov/ency/imagepages/19515.htm

多巴胺多巴胺是一种化学物质，它在大脑的许多基本功能中起作用，如运动协调和记忆等。它是一种” 神经传输因子”，负责在神经元细胞之间传递信号。多巴胺是从神经元释放出来的，它与靶神经元结合，在这些细胞内启动生物过程。

AADC

神经元依靠芳香族 L-氨基酸脱羧酶（AADC）从其前体 --- 左旋多巴（L-Dopa）中制造多巴胺。随着帕金森氏病的进展和更多的神经元丢失，AADC 水平下降，大脑制造多巴胺的能力也下降。这意味着对于使用多巴胺的神经元来说，它们不能传递信号。而这些信号是运动、动机、情感和记忆等功能所必需的。

图二：多巴胺合成途径。来源：http://home.sandiego.edu/~cloer/bio382/382projects2010/proteins_of_interest.html

帕金森病的治疗

目前临床上主要使用左旋多巴（L-Dopa）来治疗帕金森病。如图二所示，L-Dopa 在 AADC 的催化作用下转化成多巴胺，从而恢复大脑中多巴胺的水平，改善帕金森症状。

长期使用左旋多巴带来的问题

左旋多巴治疗通常对早期患者有效，随着患者病情发展，会出现一些难以解决的问题：

• 剂末现象。对左旋多巴的响应降低，每次用药的有效作用时间缩短，疗效减退，常出现无效剂量。
• 开关现象。在 on-time（非失能时间），左旋多巴药物持续最优疗效且不出现运动障碍；而在 off-time，突然出现肢体僵直，运动障碍，走路时突然迈不开步子等。可以想象这种危害性极大。
• 异动症。出现舞蹈症、肌张力障碍等症状。

VYGR 的解决方案：

基因治疗产品 VY-AADC01 是一种腺相关病毒（AAV），携带芳香 L-氨基酸脱羧酶（AADC）的 cDNA 序列。在 Clearpoint MRI 神经系统的导航下微创把 VY-AADC01 注入大脑壳核，替换被降解的芳香 L-氨基酸脱羧酶，以提高神经元对 L-Dopa 的敏感度，进而增加多巴胺的分泌。

图三：VY-AADC01 微创注射进壳核。来源：VYGR

临床 1 期开放标签试验设计

依据剂量和给药途径，23 个患者分成 4 个队列：

• 队列 1：接受的病毒量较低（在大脑两侧的壳核每侧最大注射 450 微升），病毒浓度较低（最高为：7.5×1011 载体基因组（vg））。他们是第一批受试者，他们被监测/评估的时间最长（36 个月）。
• 队列 2：在大脑两侧的壳核每侧最大注射 900 微升，病毒浓度最大为 1.5×1012 vg。已随访 18 个月。
• 队列 3：在大脑两侧的壳核每侧最大注射 900 微升，但浓度比队列 2 高 3 倍，最高达 4.5×1012 vg。
• 队列 4：队列 1/2/3 是从头颅顶部注射，而队列 4 从后脑注射，病毒浓度最大为 9.4×1012 vg

临床的主要终点是 VY-AADC 的安全性、耐受性以及剂量反应，通过不良事件的数量来衡量。次要终点是使用脑成像法（18F-FDOPA PET），以衡量左旋多巴转化为多巴胺的情况。

入组患者数据

基线数据：队列 1/2/3 无运动障碍（on-time）的平均时间为 10.5 小时，有运动障碍（off-time）平均时间为 4.6 小时。帕金森氏症患者的平均用药量为 1526mg 左旋多巴当量/天。

临床一期试验结果

VY-AADC 增加了 on-time，降低了 off-time，也降低了左旋多巴的使用量。

使用 VY-AADC 治疗 12 个月，提高了平均无运动障碍时间（+1.7 小时），达到 12.2 小时；减少了运动障碍时间（-2.2 小时），为 2.4 小时。有明显的剂量效应。

18F-DOPA 正电子放射断层造影也显示，AADC 活性的提高，降低了左旋多巴当量。

使用 VY-AADC 治疗 12 个月，大大减缓甚至逆转了帕金森病的进展。队列 1/2/3 的 15 个患者中，按照 H&Y 分级：

• 2 个处在 4 级（严重残疾，但是能自己站立或行走）;
• 13 位处在 3 级（双侧患病，有姿势平衡障碍，后拉试验阳性）
• 12 个月治疗后：
• 1 位处在 1 级（单侧患病）;
• 11 位处在 2 级（双侧患病，未损害平衡）;
• 3 位处在 2.5 级（轻度双侧患病，姿势反射稍差，但是能自己纠正）

VY-AADC 安全性良好。

VY-AADC 的二期临床试验

依据 FDA 和 VYGR 在 2018 年的交流，FDA 表示如果随机、安慰剂对照的临床二期试验（约 42 名参与者）达到其主要终点（与安慰剂组相比，on-time 有显著性提高），VYGR 可以提交 BLA(生物制品许可证申请)。

VY-AADC 的二期临床是随机、双盲和安慰剂对照，治疗组和对照组为例 2:1，共拟招募 85 名病人。剂量为 2.5×1012 vg，高于临床一期的队列 2，但低于队列 3。临床终点和一期相比没有变化。

估值：

帕金森病是继阿尔茨海默病之后第二常见的与年龄相关的神经退行性疾病。据估计，美国目前有超过 100 万中老年人患有帕金森氏症，每年新增病人 6 万，绝大多数是白人。

来源：https://www.parkinson.org/research/Parkinsons-Outcomes-Project/Demographics

按照 H&Y 分级，VY-AADC 的目标患者为中重度（3 级和 4 级），共占比 74%。保守起见我们使用 60%，美国市场占有率为 10%，成功率为 30%。双侧深部脑刺激的定价在 3-5 万美元，对于 VY-AADC 的年出厂价（WAC）我们设定为 1.5 万美元。我们预计 VY-AADC 于 2023 年上市销售，2031 年达到销售巅峰，为 9 亿美元。由于 Neurocrine Biosciences 和 VYGR 以 50:50 平分销售，归属于 VYGR 的销售额为 4.5 亿美元。我们因此得出 VYGR 的估值为每股 $10.8。在我们的模型中其它管线的估值为$50M、没有考虑欧洲市场、也没有计算和 Neurocrine Biosciences 合作潜在的高达 17 亿美元的里程碑金，因此估值比较保守。现在市值低于我们估值的原因是该管线成功几率较低，VYGR 其他管线还在早期，公司缺乏基因治疗生产能力，因此我们仅建议在现金价附近买入。

参考资料：

公司研发管线

跟 NBIX 的合作协议

VYGR 基因治疗的生产工厂协议

Third Rock 持有大量股份

2020 年催化剂

 $Voyager Therap(VYGR.US) $Beam Therapeutics(BEAM.US) $BioNTech SE(BNTX.US) $Tesla(TSLA.US) $Acadia Pharma(ACAD.US) $Iovance Biotherapeautics(IOVA.US)