要站在巨人肩膀上。GLP-1 双雄司美格鲁肽和替尔泊肽，2024 年合计销售额将突破 400 亿美元，由此催生的增肌药物市场需求也是巨大的。礼来手握下一代药王替尔泊肽，与之合作的 CDMO、Biotech 皆成赢家。礼来（LLY.US）正急切寻找替尔泊肽的伴侣药物，ActRII 抗体成为最佳选择之一。一家中国 Biotech 站到礼来肩上。礼来将负责在美国为来凯医药 ActRII 增肌减脂药物 LAE102 执行一项 I 期临床研究并承担相关费用，而来凯医药保留 LAE102 的全球权益。这里面信息量好大，让人一时缓不过来。礼来为何如此看重 ActRII 增肌减脂药物？在重金收购全球进度第一的 Bimagrumab(ActRIIA/B 单抗) 之后，又出钱出力为全球进度第二的 LAE102(ActRIIA 单抗) 做 I 期临床，难道 ActRIIA/B 双靶点还不如 ActRIIA 单靶点？LAE102 命运系于 I 期临床数据，如果符合预期，来凯医药 (02105) 将收获多大金额的 BD 交易？<img alt="图片" src="https://imageproxy.pbkrs.com/http://img.zhitongcaijing.com/images/contentformat/244a72a461e4d9355c1ab03412478d12.jpg?x-oss-process=image/auto-orient,1/interlace,1/resize,w_1440,h_1440/quality,q_95/format,jpg" width="661" height="514" original-src="https://imageproxy.pbkrs.com/http://img.zhitongcaijing.com/images/contentformat/244a72a461e4d9355c1ab03412478d12.jpg"/>ActRII 通路中的重点药物 据智慧芽<h2>01 超级身材的秘密</h2>ActRII 牛不牛，先看比利时蓝牛。比利时蓝牛超级身材的秘密，源于生产肌肉生长抑制素 (GDF-8) 的基因发生突变失效，从而产生更多肌纤维。而 ActRII 是 GDF-8 的主要受体，抑制 ActRII 有望达到比单纯抑制 GDF-8 类似或更佳的增肌效果。ActRII 存在于脂肪和肌肉细胞中，通过 ActRII 受体发出的信号会导致脂肪堆积和肌肉萎缩。脂肪组织中，通过 ActRII 受体的激活素信号直接促进脂质储存，是内脏脂肪积累和肥胖的关键驱动因素，因而阻断脂肪细胞中的 ActRII 信号传导，可促进脂肪代谢;肌肉组织中，通过 ActRII 受体发出的信号会抑制肌肉生长并促进肌肉萎缩，因而阻断骨骼肌中的激活素信号传导可以促进肌肉再生。总之，阻断 ActRII 信号有望在减少脂肪堆积的同时，促进肌肉增加。ActRII 抗体是替尔泊肽的绝配，在增益减重效果同时，还能为 GLP-1RA 药物造成肌肉流失的缺点打上补丁。多项临床研究和回顾研究的结果表明，GLP-1RA 药物受试者减掉的体重中近 20-40% 为主要由肌肉质量构成的瘦体重 (又称去脂体重，Lean Mass)，而肌肉流失会增肌患心血管疾病、骨质疏松症的风险。2023 年 7 月，礼来以 19.25 亿美元收购 Versanis Bio 获得 ActRII 增肌减脂药物 Bimagrumab。今年 10 月，礼来正式启动 Bimagrumab 联合替尔泊肽增肌减脂的 II 期临床试验。在被礼来收购前，Bimagrumab 的 IIa 期临床试验第 48 周数据显示，可使受试者脂肪质量减少 20.5%(减重效果与替尔泊肽基本相当)，腰围减少 9.0 厘米，瘦体重增加 3.6%，而且患者在停止治疗 12 周内并未观察到体重反弹。来凯医药创始人吕向阳博士是 Bimagrumab 的共同发明人。<h2>02 药王急寻伴侣</h2>吕向阳对 ActRII 靶点研究已积累超过 20 年经验，是全球权威专家。按照药物迭代研发的特点，相比 Bimagrumab，来凯医药 LAE102 在安全性和药物机制方面应有改进，这可能也是吸引礼来两边下注的原因。改进版尽管靶向 ActRII 受体能够全面阻断骨骼肌生长抑制信号，但同时也会造成对多种配体的广谱抑制，可能存在潜在的安全性隐患。<img alt="图片" src="https://imageproxy.pbkrs.com/http://img.zhitongcaijing.com/images/contentformat/314cccd84968b6643ebd9d586066c79e.jpg?x-oss-process=image/auto-orient,1/interlace,1/resize,w_1440,h_1440/quality,q_95/format,jpg" width="661" height="365" original-src="https://imageproxy.pbkrs.com/http://img.zhitongcaijing.com/images/contentformat/314cccd84968b6643ebd9d586066c79e.jpg"/>Bimagrumab 临床 II 期安全数据Bimagrumab 的副作用包括肌肉痉挛和腹泻，发生在治疗早期，在 IIa 期临床试验中，有 5 例患者 (14%) 因为不良事件而导致研究终止。Bimagrumab 是 ActRIIA 和 ActRIIB 双靶点抑制剂，这些不良反应到底是哪个靶点引起的？相信礼来也非常希望进行更多验证，所以有意通过临床试验进一步比较。来凯医药基于 ActRIIA/ActRIIB 两个Ⅱ型受体针对四个配体 (ActivinA、ActivinB、GDF8、GDF11) 的活性差异，以及整条通路在不同疾病中的作用，共布局 3 款 ActRII 靶向药物，LAE102(ActRIIA 单抗) 主攻增肌减脂，LAE103(ActRIIB 单抗)、LAE123(ActRIIA/B 单抗) 适应症主要是肌肉萎缩症及其他疾病适应症。根据来凯医药公布的 DIO 模型，LAE102 和 LAE103 都对瘦体重有增加效果，而 LAE102 更显著，并且 LAE102 与司美格鲁肽可协同减脂。LAE102 选择单靶向 ActRIIA，这种相比 Bimagrumab 的差异化设计，有可能达到安全性更佳、同时增肌减脂的效果。<img alt="图片" src="https://imageproxy.pbkrs.com/http://img.zhitongcaijing.com/images/contentformat/17a4be2da0de6f1f02ebfcce40114d91.jpg?x-oss-process=image/auto-orient,1/interlace,1/resize,w_1440,h_1440/quality,q_95/format,jpg" width="661" height="253" original-src="https://imageproxy.pbkrs.com/http://img.zhitongcaijing.com/images/contentformat/17a4be2da0de6f1f02ebfcce40114d91.jpg"/><img alt="图片" src="https://imageproxy.pbkrs.com/http://img.zhitongcaijing.com/images/contentformat/a01de0d214bddfb6809c4dc1b208b86e.jpg?x-oss-process=image/auto-orient,1/interlace,1/resize,w_1440,h_1440/quality,q_95/format,jpg" width="661" height="259" original-src="https://imageproxy.pbkrs.com/http://img.zhitongcaijing.com/images/contentformat/a01de0d214bddfb6809c4dc1b208b86e.jpg"/>皮下注射ActRII 抗体作为 GLP-1RA 伴侣药物也应该可以皮下注射。来凯医药则在今年 10 月启动了 LAE102 单次剂量递增研究的皮下注射 (SC) 部分，目标是 2024 年底前完成单次剂量递增研究。与静脉注射给药相比，皮下给药对慢病患者长期使用更有优势，也更易与 GLP-GLP-1RA 药物联用，对拥有 GLP-1RA 药物的大药企有更大吸引力。BD 金额2024H1，全球 25 家 Biotech 被收购，其中 6 起并购案超过 20 亿美元，15 起并购案超过 10 亿美元。收购 Biotech 的目标，当然是获得对方的核心管线资产。在减重创新疗法领域，MNC 出手更重，也越来越早。去年，Bimagrumab 被礼来收购是在 IIa 期临床完成、IIb 期临床入组的阶段;今年 10 月，礼来 14 亿美元布局双靶点减重疗法，在 KeyBioscience 的 DACRA(胰淀素/降钙素受体双重激动剂) 新分子 I 期完成、II 期还没开始即出手。BD 的临床阶段越来越靠前，国内创新药项目出海也在体现这一趋势。据国盛证券统计，2023 年中国创新药 License-out，临床前项目占比 34%，I 期临床项目占比 26%，上市后项目占比 23%，II/III 期临床和申请上市阶段占比均低于 10%。据智慧芽数据，靶向 ActRII 通路的减重药物全球进入临床阶段的仅有 Bimagrumab 和 LAE102，稀缺资源引得礼来抢先占位。后 GLP-1 时代，庞大的增肌需求已不容置疑，ActRII 抗体的增肌效果已由 Bimagrumab 验证，悬念是安全性还有待后续更多临床数据验证。LAE102 的 I 期临床数据读出至关重要，期待一个超级 BD。来凯医药探索的是一种全新出海模式，MNC 先点菜，再看数据买单，而 Biotech 高潜力管线资产在得到数据背书后，也有资格待价而沽。GLP-1 赛道越来越卷，来凯医药示范的是一种参与热门赛道的正确方式，增肌减脂将是 GLP-1 赛道差异化和新一代产品竞争力的重点。本文转自微信公号 “阿基米德 Biotech”，智通财经编辑：李程

礼来

礼来与来凯医药合作，负责 LAE102 增肌减脂药物的 I 期临床研究，预计 2024 年 GLP-1 双雄司美格鲁肽和替尔泊肽的销售额将突破 400 亿美元，推动增肌药物市场需求。ActRII 抗体被视为最佳伴侣药物，若 LAE102 的 I 期临床数据符合预期，将可能带来可观的 BD 交易。

礼来下双注 增肌减脂酝酿超级 BD

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