<p>研究人员发现了儿童高等级胶质瘤的潜在治疗脆弱性</p>
<p>, /PRNewswire/ -- 由费城儿童医院（CHOP）的研究人员领导的一项新研究发现，儿童高等级胶质瘤肿瘤中缺失的微小信使 RNA 片段在正常脑组织中并不存在。前临床研究表明，这些缺失的 RNA 片段可以使难以治疗的肿瘤对免疫疗法更具反应性。研究结果最近发表在《Cell Reports》期刊上。</p>
<p>癌症研究面临的最大挑战之一是需要为最具侵袭性的脑肿瘤类型找到安全有效的治疗方法。采用 CAR-T 细胞的免疫治疗前景广阔；然而，它们往往也会攻击健康细胞，因为健康细胞与癌细胞共享大多数表面蛋白。虽然这种附带损伤在某些类型的血癌患者中可能是可以接受的，但在大脑中，消灭健康神经元是不可接受的。这意味着对肿瘤细胞特有的基因表达模式的深入了解至关重要。</p>
<p>发现脑肿瘤新治疗靶点的潜在途径可能在于可变剪接，这是一种单个基因通过以不同组合重新排列外显子（信使 RNA 的构建块）来产生多种蛋白质的过程。研究人员怀疑胶质瘤细胞中的剪接可能与正常脑细胞中的剪接不同，这可能有助于设计新的治疗干预措施。</p>
<p>在这项研究中，研究人员发现之前对高等级胶质瘤的 RNA 测序分析未能考虑一些非常短的外显子，称为 “微外显子”。更深入的分析显示，在胶质瘤中，许多这些微外显子未能被纳入编码重要表面蛋白的信使 RNA 中，包括被称为 NRCAM 的神经元细胞粘附分子。正常脑细胞需要完整的 NRCAM 才能形成称为突触的紧密接触，但在儿童高等级胶质瘤中，两个 NRCAM 微外显子被持续跳过，导致产生一种具有未知功能的独特蛋白结构。</p>
<p>在更详细地研究这些微外显子时，研究人员发现通过跳过微外显子生成的 NRCAM 缩短版本对癌细胞在培养皿中的迁移和侵袭以及在植入胶质瘤细胞的小鼠模型中的肿瘤生长至关重要。这使得胶质瘤特异性版本的 NRCAM 成为一个特别有吸引力的免疫治疗靶点，因为肿瘤不容易关闭它。</p>
<p>“虽然微外显子可能很小，但它们对整体蛋白结构的影响却是深远的，” 首席研究作者安德烈·托马斯 - 季霍年科（Andrei Thomas-Tikhonenko）博士说，他是 CHOP 癌症病理生物学部门的负责人，也是宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院病理学与实验医学系的教授。</p>
<p>“由于 NRCAM 微外显子的跳过深刻改变了蛋白质构象，我们能够开发出针对胶质瘤特异性版本 NRCAM 的小鼠单克隆抗体。当与胶质瘤细胞混合时，该抗体就像高亮笔一样，“涂抹” 胶质瘤细胞并标记它们以供携带小鼠抗体免疫受体的 T 细胞杀死。”</p>
<p>“除了临床开发这些免疫受体外，我们还积极利用我们的原理证明实验来设计选择性靶向胶质瘤细胞的传统 CAR T 细胞基础免疫治疗，” 首席研究作者 Priyanka Sehgal 博士说，她是 CHOP 托马斯 - 季霍年科实验室的研究科学家。“这也可能改变我们在其他实体肿瘤中寻找新靶点的方式。”</p>
<p>这项工作的下一步将是扩大前临床研究，并确定一种可能在临床试验中探索的特定免疫治疗形式。研究人员还指出，在其他肿瘤中也观察到了类似的分子机制，如多形性胶质母细胞瘤和神经内分泌起源的癌症，这些也可能成为 NRCAM 导向免疫治疗的靶点。</p>
<p>这项研究主要得到了儿童癌症基金会 CureSearch 加速计划的支持，同时也得到了国家卫生研究院的 U01 CA232563、R03 CA293992、R01 HG013359、UG3 CA290451 和 R01 EB026892 等资助，以及 NIH 培训资助 T32 CA115299、T32 HL007150 和 T32 CA009140 的支持。额外支持来自国家科学基金会研究生研究奖学金项目、癌症研究协会下一代科学家奖、儿童脑肿瘤网络、查德·塔夫基金会和费城儿童医院的米尔德里德·L·罗克尔病理学讲席。</p>
<p>Sehgal 等人，&#34;通过微外显子跳过定义的 NRCAM 变体是高等级胶质瘤中可靶向的细胞表面蛋白形式。&#34; <em>Cell Rep</em>。在线发表于 2025 年 8 月 7 日。DOI: 10.1016/j.celrep.2025.116099。</p>
<p><strong>关于费城儿童医院：</strong></p>
<p>费城儿童医院是一家非营利性慈善机构，成立于 1855 年，是美国第一家儿科医院。凭借其长期致力于提供卓越的患者护理、培养新一代儿科医疗专业人员以及开创重大研究项目，该医院促进了许多有益于全球儿童的发现。其儿科研究项目是全国最大的项目之一。该机构在费城和新泽西州通过其 CHOP 护理网络提供先进的儿科护理，网络包括 50 多个初级护理实践、专科护理和外科中心、急救中心以及社区医院联盟。CHOP 还在金普鲁士运营中间人家庭馆及其专门的儿科急诊科、行为健康与危机中心（包括 24/7 危机响应中心）以及先进行为健康中心，一个心理健康门诊设施。其独特的以家庭为中心的护理和公共服务项目使费城儿童医院成为儿童和青少年的领先倡导者。如需更多信息，请访问 https://www.chop.edu。</p>
<p>联系人：詹妮弗·李</p>
<p>费城儿童医院</p>
<p>(610) 800-6592</p>
<p>[email protected]</p>
<p>来源：费城儿童医院</p>
<p><img src="https://imageproxy.pbkrs.com/https://rt.prnewswire.com/rt.gif/query-RGF0ZUlkPTIwMjUwODE1Jk5ld3NJdGVtSWQ9REM1MjUwNSZUcmFuc21pc3Npb25fSWQ9MjAyNTA4MTUxMDQ5UFJfTkVXU19VU1BSX19fX19EQzUyNTA1?x-oss-process=image/auto-orient,1/interlace,1/resize,w_1440,h_1440/quality,q_95/format,jpg" alt="" original-src="https://imageproxy.pbkrs.com/https://rt.prnewswire.com/rt.gif/query-RGF0ZUlkPTIwMjUwODE1Jk5ld3NJdGVtSWQ9REM1MjUwNSZUcmFuc21pc3Npb25fSWQ9MjAyNTA4MTUxMDQ5UFJfTkVXU19VU1BSX19fX19EQzUyNTA1"/></p>

<p>费城儿童医院的研究人员发现了在儿童高等级胶质瘤中缺失的信使 RNA 片段，这可能增强免疫疗法的有效性。研究强调了这些微外显子如何影响蛋白质结构，特别是对肿瘤生长和侵袭至关重要的 NRCAM 蛋白。这种特定于胶质瘤的 NRCAM 变体为免疫疗法提供了一个有前景的靶点，可能导致针对侵袭性脑肿瘤的新治疗方法。该研究旨在扩展临床前研究，并探索针对性免疫疗法的临床试验机会</p>

<p><em>The researchers identified a potential therapeutic vulnerability in pediatric high-grade gliomas</em></p>
<div class="lb-trans"><p>研究人员发现了儿童高等级胶质瘤的潜在治疗脆弱性</p>
</div><p>, /PRNewswire/ -- A new study, led by researchers at Children's Hospital of Philadelphia (CHOP), identified tiny pieces of messenger RNA that are missing in pediatric high-grade glioma tumors but not in normal brain tissues. Preclinical research indicates that these missing RNA fragments can make difficult-to-treat tumors more responsive to immunotherapy. The findings were recently published in the journal <em>Cell Reports</em>.</p>
<div class="lb-trans"><p>, /PRNewswire/ -- 由费城儿童医院（CHOP）的研究人员领导的一项新研究发现，儿童高等级胶质瘤肿瘤中缺失的微小信使 RNA 片段在正常脑组织中并不存在。前临床研究表明，这些缺失的 RNA 片段可以使难以治疗的肿瘤对免疫疗法更具反应性。研究结果最近发表在《Cell Reports》期刊上。</p>
</div><p>One of the biggest challenges facing cancer research is the need to find safe and effective therapies for the most aggressive types of brain tumors. Adoptive immunotherapies with CAR-T cells are promising; however, they often also target healthy cells, which share most surface proteins with cancerous cells. While this collateral damage might be tolerable in patients with certain types of blood cancer, in the brain, wiping out healthy neurons is unacceptable. This means that deep knowledge of gene expression patterns exclusive to tumor cells is critical.</p>
<div class="lb-trans"><p>癌症研究面临的最大挑战之一是需要为最具侵袭性的脑肿瘤类型找到安全有效的治疗方法。采用 CAR-T 细胞的免疫治疗前景广阔；然而，它们往往也会攻击健康细胞，因为健康细胞与癌细胞共享大多数表面蛋白。虽然这种附带损伤在某些类型的血癌患者中可能是可以接受的，但在大脑中，消灭健康神经元是不可接受的。这意味着对肿瘤细胞特有的基因表达模式的深入了解至关重要。</p>
</div><p>A potential means of discovering new therapeutic targets for brain tumors may lie in alternative splicing, a process whereby a single gene produces multiple proteins by rearranging exons, the building blocks of messenger RNA, in different combinations. Researchers suspected that splicing in glioma cells may differ from splicing in normal brain cells, which could help devise new therapeutic interventions.</p>
<div class="lb-trans"><p>发现脑肿瘤新治疗靶点的潜在途径可能在于可变剪接，这是一种单个基因通过以不同组合重新排列外显子（信使 RNA 的构建块）来产生多种蛋白质的过程。研究人员怀疑胶质瘤细胞中的剪接可能与正常脑细胞中的剪接不同，这可能有助于设计新的治疗干预措施。</p>
</div><p>In this study, researchers found that prior RNA sequencing analyses of high-grade gliomas failed to account for some very short exons called &#34;microexons.&#34; Deeper analysis revealed that in glioma, many of these microexons fail to be incorporated into messenger RNAs encoding important surface proteins, including the neuronal cell adhesion molecule known as NRCAM. For normal brain cells to make close contacts known as synapses, full-length NRCAM is needed, but in pediatric high-grade gliomas, two NRCAM microexons were consistently skipped, resulting in a distinct protein structure with unknown function.</p>
<div class="lb-trans"><p>在这项研究中，研究人员发现之前对高等级胶质瘤的 RNA 测序分析未能考虑一些非常短的外显子，称为 “微外显子”。更深入的分析显示，在胶质瘤中，许多这些微外显子未能被纳入编码重要表面蛋白的信使 RNA 中，包括被称为 NRCAM 的神经元细胞粘附分子。正常脑细胞需要完整的 NRCAM 才能形成称为突触的紧密接触，但在儿童高等级胶质瘤中，两个 NRCAM 微外显子被持续跳过，导致产生一种具有未知功能的独特蛋白结构。</p>
</div><p>When studying these microexons in more detail, the researchers found that the shortened version of NRCAM generated through microexon skipping was essential for cancer cell migration and invasion in Petri dishes and for tumor growth in a preclinical mouse model implanted with glioma cells. This makes the glioma-specific version of NRCAM an especially attractive immunotherapy target because the tumors won't be able to shut it down easily.</p>
<div class="lb-trans"><p>在更详细地研究这些微外显子时，研究人员发现通过跳过微外显子生成的 NRCAM 缩短版本对癌细胞在培养皿中的迁移和侵袭以及在植入胶质瘤细胞的小鼠模型中的肿瘤生长至关重要。这使得胶质瘤特异性版本的 NRCAM 成为一个特别有吸引力的免疫治疗靶点，因为肿瘤不容易关闭它。</p>
</div><p>&#34;While microexons may be small, the effects they have on the overall protein structure are quite profound,&#34; said senior study author Andrei Thomas-Tikhonenko, PhD, chief of the Division of Cancer Pathobiology at CHOP and Professor of in the Department of Pathology and Laboratory Medicine at the Perelman School of Medicine of the University of Pennsylvania.</p>
<div class="lb-trans"><p>“虽然微外显子可能很小，但它们对整体蛋白结构的影响却是深远的，” 首席研究作者安德烈·托马斯 - 季霍年科（Andrei Thomas-Tikhonenko）博士说，他是 CHOP 癌症病理生物学部门的负责人，也是宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院病理学与实验医学系的教授。</p>
</div><p>&#34;Because the skipping of NRCAM microexons profoundly changes protein conformation, we were able to develop a mouse monoclonal antibody against the glioma-specific version of NRCAM. When mixed with glioma cells, the antibody worked like a highlighter, &#34;painting&#34; glioma cells and marking them for killing by T cells armed with an immune receptor for mouse antibodies.&#34;</p>
<div class="lb-trans"><p>“由于 NRCAM 微外显子的跳过深刻改变了蛋白质构象，我们能够开发出针对胶质瘤特异性版本 NRCAM 的小鼠单克隆抗体。当与胶质瘤细胞混合时，该抗体就像高亮笔一样，“涂抹” 胶质瘤细胞并标记它们以供携带小鼠抗体免疫受体的 T 细胞杀死。”</p>
</div><p>&#34;In addition to developing these immune receptors clinically, we are actively using our proof-of-principle experiments to design traditional CAR T cell-based immunotherapeutics that selectively target glioma cells,&#34; said first study author Priyanka Sehgal, PhD, a research scientist in the Thomas-Tikhonenko laboratory at CHOP. &#34;This could also change the way we find new targets in other solid tumors.&#34;</p>
<div class="lb-trans"><p>“除了临床开发这些免疫受体外，我们还积极利用我们的原理证明实验来设计选择性靶向胶质瘤细胞的传统 CAR T 细胞基础免疫治疗，” 首席研究作者 Priyanka Sehgal 博士说，她是 CHOP 托马斯 - 季霍年科实验室的研究科学家。“这也可能改变我们在其他实体肿瘤中寻找新靶点的方式。”</p>
</div><p>The next steps for this work will be to expand preclinical research and identify a specific form of immunotherapy that could potentially be explored in a clinical trial. The researchers also noted that similar molecular mechanisms have been observed in other tumors such glioblastoma multiforme and cancers of neuroendocrine origin, which also could be targeted with NRCAM-directed immunotherapeutics.</p>
<div class="lb-trans"><p>这项工作的下一步将是扩大前临床研究，并确定一种可能在临床试验中探索的特定免疫治疗形式。研究人员还指出，在其他肿瘤中也观察到了类似的分子机制，如多形性胶质母细胞瘤和神经内分泌起源的癌症，这些也可能成为 NRCAM 导向免疫治疗的靶点。</p>
</div><p>This study was supported mainly by the CureSearch for Children's Cancer Foundation Acceleration Initiative and also by the National Institutes of Health grants U01 CA232563, R03 CA293992, R01 HG013359, UG3 CA290451 and R01 EB026892, and NIH training grants T32 CA115299, T32 HL007150 and T32 CA009140. Additional support was provided by the National Science Foundation Graduate Research Fellowship Program, Cancer Research Society Next Generation of Scientists Award, the Children's Brain Tumor Network,the Chad Tough Foundation, and the Mildred L. Roeckle Endowed Chair in Pathology at Children's Hospital of Philadelphia.</p>
<div class="lb-trans"><p>这项研究主要得到了儿童癌症基金会 CureSearch 加速计划的支持，同时也得到了国家卫生研究院的 U01 CA232563、R03 CA293992、R01 HG013359、UG3 CA290451 和 R01 EB026892 等资助，以及 NIH 培训资助 T32 CA115299、T32 HL007150 和 T32 CA009140 的支持。额外支持来自国家科学基金会研究生研究奖学金项目、癌症研究协会下一代科学家奖、儿童脑肿瘤网络、查德·塔夫基金会和费城儿童医院的米尔德里德·L·罗克尔病理学讲席。</p>
</div><p>Sehgal et al, &#34;NRCAM variant defined by microexon skipping is a targetable cell surface proteoform in high-grade gliomas.&#34; <em>Cell Rep</em>. Online August 7, 2025. DOI: 10.1016/j.celrep.2025.116099.</p>
<div class="lb-trans"><p>Sehgal 等人，&#34;通过微外显子跳过定义的 NRCAM 变体是高等级胶质瘤中可靶向的细胞表面蛋白形式。&#34; <em>Cell Rep</em>。在线发表于 2025 年 8 月 7 日。DOI: 10.1016/j.celrep.2025.116099。</p>
</div><p><strong>About Children's Hospital of Philadelphia:</strong></p>
<div class="lb-trans"><p><strong>关于费城儿童医院：</strong></p>
</div><p>A non-profit, charitable organization, Children's Hospital of Philadelphia was founded in 1855 as the nation's first pediatric hospital. Through its long-standing commitment to providing exceptional patient care, training new generations of pediatric healthcare professionals, and pioneering major research initiatives, the hospital has fostered many discoveries that have benefited children worldwide. Its pediatric research program is among the largest in the country. The institution has a well-established history of providing advanced pediatric care close to home through its CHOP Care Network, which includes more than 50 primary care practices, specialty care and surgical centers, urgent care centers, and community hospital alliances throughout Pennsylvania and New Jersey. CHOP also operates the Middleman Family Pavilion and its dedicated pediatric emergency department in King of Prussia, the Behavioral Health and Crisis Center (including a 24/7 Crisis Response Center) and the Center for Advanced Behavioral Healthcare, a mental health outpatient facility. Its unique family-centered care and public service programs have brought Children's Hospital of Philadelphia recognition as a leading advocate for children and adolescents. For more information, visit https://www.chop.edu.</p>
<div class="lb-trans"><p>费城儿童医院是一家非营利性慈善机构，成立于 1855 年，是美国第一家儿科医院。凭借其长期致力于提供卓越的患者护理、培养新一代儿科医疗专业人员以及开创重大研究项目，该医院促进了许多有益于全球儿童的发现。其儿科研究项目是全国最大的项目之一。该机构在费城和新泽西州通过其 CHOP 护理网络提供先进的儿科护理，网络包括 50 多个初级护理实践、专科护理和外科中心、急救中心以及社区医院联盟。CHOP 还在金普鲁士运营中间人家庭馆及其专门的儿科急诊科、行为健康与危机中心（包括 24/7 危机响应中心）以及先进行为健康中心，一个心理健康门诊设施。其独特的以家庭为中心的护理和公共服务项目使费城儿童医院成为儿童和青少年的领先倡导者。如需更多信息，请访问 https://www.chop.edu。</p>
</div><p>Contact: Jennifer Lee</p>
<div class="lb-trans"><p>联系人：詹妮弗·李</p>
</div><p>Children's Hospital of Philadelphia</p>
<div class="lb-trans"><p>费城儿童医院</p>
</div><p>(610) 800-6592</p>
<div class="lb-trans"><p>(610) 800-6592</p>
</div><p>[email protected]</p>
<div class="lb-trans"><p>[email protected]</p>
</div><p>SOURCE Children's Hospital of Philadelphia</p>
<div class="lb-trans"><p>来源：费城儿童医院</p>
</div><p><img src="https://imageproxy.pbkrs.com/https://rt.prnewswire.com/rt.gif/query-RGF0ZUlkPTIwMjUwODE1Jk5ld3NJdGVtSWQ9REM1MjUwNSZUcmFuc21pc3Npb25fSWQ9MjAyNTA4MTUxMDQ5UFJfTkVXU19VU1BSX19fX19EQzUyNTA1" alt="" original-src="https://rt.prnewswire.com/rt.gif?NewsItemId=DC52505&amp;Transmission_Id=202508151049PR_NEWS_USPR_____DC52505&amp;DateId=20250815"/></p>

10:49 ET
			
			
				Children's Hospital of Philadelphia Researchers Find that Missing Messenger RNA Fragments Could be Key to New Immunotherapy for Hard-to-Treat Tumors

费城儿童医院的研究人员发现，缺失的信使 RNA 片段可能是开发针对难治性肿瘤的新型免疫疗法的关键