智通财经 APP 讯，和黄医药 (00013) 发布公告，于 2025 年 10 月 22 至 26 日在美国波士顿举行的 AACR-NCI-EORTC 分子靶向和癌症治疗国际会议上公布 HMPL-A251 的临床前数据。HMPL-A251 是一款全球首创的 PI3K/AKT/mTOR (PAM)-HER2 抗体靶向偶联药物 (ATTC)，由高选择性、强效的 PI3K/PIKK 抑制剂作为有效载荷 (payload) 和人源化抗 HER2 IgG1 抗体通过可裂解的连接子 (linker) 偶联而成。HER2 是一个成熟的治疗靶点。HER2 过表达普遍存在于多种肿瘤中，且常与不良预后相关。PAM 信号通路作为 HER2 的一条关键下游信号通路，一旦发生改变将显著增加对 HER2 靶向治疗的耐药性。HMPL-A251 通过创新设计，旨在发挥 HER2 靶向治疗和 PAM 通路抑制之间的协同作用，从而突破传统细胞毒素抗体偶联药物 (ADC) 以及单一 PAM 抑制剂的局限性。在体外实验中，其 PI3K/PIKK 抑制剂有效载荷在 130 种肿瘤细胞系中展现出强效、高选择性和广泛的抗肿瘤活性。通过亲水的连接子将该种强效的有效载荷与抗 HER2 抗体偶联形成的 ATTC 化合物⸺HMPL-A251 ，在与 HER2 阳性的目标细胞结合后，发生快速内吞、溶酶体运输、释放有效载荷并抑制 PAM 和 PIKK 信号通路，从而诱导肿瘤细胞凋亡。HMPL-A251 在体外模型中表现出 HER2 依赖的抗肿瘤活性，无论是否伴有 PAM 通路改变，都能有效抑制 HER2 阳性肿瘤细胞的生长;而在 HER2 低表达并伴有 PAM 改变的细胞系中，HMPL-A251 的活性则略有降低。当与 HER2 阳性细胞共同培养时，HMPL-A251 还对 HER2 无表达细胞展现出旁观者效应。传统的细胞毒素 ADC 常常面临与其细胞毒素有效载荷相关的毒性问题。与之不同，ATTC 的设计强调将具有调节通路作用的有效载荷精准地递送至肿瘤组织，以提高长期用药的安全性，并为其潜在联合化疗在前线治疗中使用奠定基础。在体内实验中，HMPL-A251 表现出优于裸抗体和有效载荷联合给药的优异的抗肿瘤疗效和耐受性。单次静脉注射 HMPL-A251 可在多种模型中诱导肿瘤消退，其中包括 HER2 阳性和 HER2 低表达模型，无论是否伴有 PAM 改变。疗效与肿瘤组织中的有效载荷浓度和靶点抑制程度密切相关。值得注意的是，与 T-DXd (德曲妥珠单抗，一种靶向 HER2 的 ADC) 相比，HMPL-A251 在大多数试验模型中以等效剂量实现了更佳或相若的疗效。此外，由于游离有效载荷的血浆暴露量远低于 HMPL-251 剂量，质量比小于 1:500,000，因此有效载荷相关的毒性预计较低。和黄医药研发负责人兼首席医学官石明博士表示：“HMPL-A251 是我们 ATTC 平台旗下首款候选药物，我们非常高兴分享其研发进展。它在克服基于毒素的 ADC 局限性以及系统性 PAM 抑制剂治疗窗口狭窄的问题上有望实现重大突破 。通过将选择性 PI3K/PIKK 抑制与精准的 HER2 靶向治疗相结合，HMPL-A251 实现了强效的抗肿瘤效果，同时保持了良好的安全性。此次公布的令人鼓舞的临床前数据，凸显了其重新定义多种癌症治疗方案的潜力 。我们期待推进 HMPL-A251 以及更多 ATTC 候选药物进入临床试验。”和黄医药计划于 2025 年底启动 HMPL-A251 的全球临床试验，并于 2026 年提交多项其他 ATTC 候选药物的全球新药临床试验申请。和黄医药的抗体靶向偶联药物 (ATTC) 平台代表着新一代的精准肿瘤治疗，通过将单克隆抗体与专利靶向小分子抑制剂有效载荷相连接，实现双重作用机制。不同于传统的基于细胞毒素的 ADC，ATTC 通过结合靶向疗法，在临床前模型中展现出具有协同作用的抗肿瘤活性和持久缓解，相较于单独使用抗体或小分子抑制剂有着更好的疗效和安全性。依托和黄医药在靶向治疗领域二十余年的专业积淀，该平台有潜力开发覆盖广泛肿瘤的候选药物 。通过抗体引导的靶向递送以及具有肿瘤特异性的有效载荷释放，ATTC 能够更容易直达肿瘤，并减少对非肿瘤组织的毒性，从而克服小分子抑制剂的局限性 ，确保长期用药的安全性，并支持与化疗和免疫疗法的联合用药，使得在更早的治疗线中应用成为可能。

和黄医药

和黄医药于 2025 年 10 月 22 至 26 日在美国波士顿的 AACR-NCI-EORTC 国际会议上公布 HMPL-A251 的临床前数据。HMPL-A251 是一种全球首创的 PI3K/AKT/mTOR-HER2 抗体靶向偶联药物，旨在通过协同作用突破传统抗体偶联药物的局限性。该药物在 130 种肿瘤细胞系中展现出强效和广泛的抗肿瘤活性，能够有效抑制 HER2 阳性肿瘤细胞的生长。

和黄医药于 AACR-NCI-EORTC 分子靶向和癌症治疗国际会议上公布 HMPL-A251 数据