mRNA 的下一步：在细胞和基因治疗领域突破界限

基于 mRNA 的 CRISPR 治疗具有巨大的潜力，可以通过个性化医疗改变患者护理。

随着 Moderna 和 BioNTech 的 Covid-19 疫苗项目取得成功，mRNA 在治疗中的应用正在不断扩大。基于 mRNA 的个性化医疗具有巨大的潜力，研究人员和科学家的下一个重大步骤是将体内（in vivo）mRNA 递送与基因编辑技术（如 CRISPR）相结合。这种方法可能使得能够直接在患者体内治愈突变的致病基因，并降低与当前体外（ex vivo）技术相关的整体成本。

今年早些时候，在一次历史性的医学突破中，一名患有罕见代谢疾病的儿童成功接受了基于 mRNA 的基因编辑技术治疗。TriLink BioTechnologies 的高级应用科学家 Cody Palumbo 博士表示，这一事件引发了 mRNA 的下一个阶段，TriLink 是一家在 mRNA 设计和制造工作流程方面已有 30 年经验的生物技术公司。

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根据医疗市场情报公司 GlobalData 的数据，截至 2025 年 10 月 30 日，共有 458 种基于 mRNA 的基因编辑药物正在进行临床试验。其中，44 种药物处于 I 期和 II 期，超过 50% 的药物处于发现和临床前阶段。

对于生物技术和制药公司而言，这为将 mRNA 扩展到新的治疗领域和感染性疾病疫苗以外的应用提供了巨大的机会。Palumbo 博士补充道：“但要实现这一新医学领域的潜力，还有许多制造挑战需要克服。这些挑战包括实现精确的 mRNA 设计和高质量的 GMP 生产，无论是在项目开始时还是在后期阶段，专业的配方知识都是必不可少的。”

GlobalData 药物数据库：按治疗领域分类的临床试验中的基于 mRNA 的基因编辑药物资产

那么，为什么 mRNA 是这些改变生命的治疗的理想平台？在将这些药物推向市场时又面临哪些关键障碍？

在这个问答中，Palumbo 博士分享了他的看法。

什么是体内细胞治疗，它与以前的基因编辑治疗有何不同？

Palumbo 博士： 体内细胞治疗涉及在患者体内直接进行基因工程。这与外部（ex vivo）方法不同，例如 Vertex Pharmaceuticals 的 Casgevy 用于镰状细胞病，其中细胞在体外被修改，然后再注入体内。

Casgevy 是首个使用 CRISPR-Cas9 基因编辑系统获得美国食品和药物管理局（FDA）和英国药品和健康产品监管局（MHRA）批准的治疗方法。被广泛认为是开创性的，GlobalData 的预测显示它可能在 2030 年前达到重磅药物的地位。

当前的体外（ex vivo）细胞编辑工作流程非常复杂，在制造开始之前需要许多协调的步骤，且成本仍然很高。这些挑战限制了细胞和基因治疗的可扩展性，并加速了向体内递送的转变。

体内细胞和基因治疗（CGT）的临床试验传统上使用病毒载体或 DNA 质粒作为载体。病毒载体通常提供更高的效率，但存在更大的安全风险。例如，当它们进入细胞核时，可能会与宿主基因组 DNA 整合，导致意外的整合效应，如插入突变或激活不需要的基因。其他风险包括意外的免疫反应、载体或转基因的毒性，以及由于 DNA 中意外切割导致的基因组不稳定性。DNA 质粒在免疫原性和整合方面被认为更安全，但在递送效率上存在局限性。

为什么 mRNA 是体内编辑的理想平台，而不是其他传统使用的方法？

Palumbo 博士： mRNA 转染过程比 DNA 转染更简单。由于 mRNA 直接递送并在细胞质中表达，递送后可以立即转化为蛋白质。由于 mRNA 本质上是短暂的，意味着 mRNA 只在短时间内表达，然后自然降解。最后，它迅速获得关注，因为它可以利用现有的非病毒脂质纳米颗粒（LNPs）作为载体。

今年发布的关于成功为婴儿 KJ 施用基于 mRNA 的体内个性化医疗的里程碑案例提供了概念证明，表明定制疗法可以成为临床策略。

婴儿 KJ 出生时患有严重的氨基甲酰磷酸合成酶 1（CPS1）缺乏症，这是一种罕见的代谢疾病，身体无法有效消化蛋白质。这导致氨的积累达到毒性水平，可能导致器官损伤，特别是在大脑和肝脏，甚至可能危及生命。在六个月内，一组学术界和工业界的科学家开发了一种定制的 CRISPR 基因编辑疗法，通过脂质纳米颗粒递送到肝脏，旨在纠正 KJ 的缺陷酶，早期结果非常有希望。这个案例展示了 mRNA 的制造速度之快。在几周内，可以在获得目标序列后生成临床批次。

我们将首先看到哪些细胞和基因治疗的应用？

帕伦博博士： 肿瘤学是行业关注的主要治疗领域，其次是罕见疾病和血液疾病，但所有治疗领域都在积极探索。由于我在行业的背景，我个人对旨在消除 1 型糖尿病的早期临床试验的进展感到兴奋。在美国，仅有 150 万到 200 万人患有 1 型糖尿病，这是一种自身免疫性疾病，免疫系统攻击胰腺中的胰岛素生产细胞。

这代表着巨大的潜力来帮助人们。美国 FDA 生物制品评估与研究中心（CBER）预计，从 2025 年开始，每年将批准 10 到 20 种新型细胞和基因疗法。美国监管机构致力于支持这一新医学领域，引入新的指定以加快该领域的临床试验。

开发基于 mRNA 的细胞和基因疗法面临的最大挑战是什么？

帕伦博博士： mRNA 只是多组分制造中的一个单一成分，然后被包装成治疗产品。技术上困难，物流上复杂，并且在监管方面具有挑战性。作为 mRNA 设计和制造工作流程创新的前沿者，我们在支持合作伙伴高效完成整个过程方面具备良好的能力。

TriLink 生物技术如何具体帮助生物制药行业进行 mRNA 设计和工作流程？

帕伦博博士： TriLink 为生物制药合作伙伴提供端到端解决方案，支持从早期筛选到所有临床开发阶段以及 GMP 制造的项目。通过将创新置于我们业务的核心，我们为客户提供在其他地方无法获得的产品和专业知识。

例如，我们开发了一种新型聚合酶酶，以减少双链 RNA，这是 T7 聚合酶的一个副产物。此外，我们还生产了 CleanCap®封闭技术，这是首个在单个共转录反应中产生 Cap1 结构的技术，仅需一个生物反应器和一个纯化步骤。我们最新的封闭类似物 CleanCap® M6，将 m7-鸟苷上的 3'OMe 修饰与 +1 腺苷上的额外甲基结合，优化了 mRNA 的效力，并实现了任何 CleanCap®变体中最高的蛋白质表达。

此外，TriLink 的新 AI 平台在发现阶段评估序列的可制造性，进一步节省了大量时间和资源。结合数十年的工艺优化经验，这种方法确保了精细调节的放大和一致的高质量 mRNA 生产。合作伙伴可以提供一个序列，并获得高质量、即用型的 mRNA。

为了完美补充这种 mRNA，TriLink 还提供定制的引导 RNA（gRNA）设计和合成，成为 CGT 工作流程所需所有组件的一站式商店。我们的 gRNA 以最高的纯度标准生产，使其非常适合对性能和可重复性要求严格的敏感 CGT 应用。

CRISPR 中 gRNA 候选者的纯度是治疗成功的关键。在本次网络研讨会上，听听 Columbo 博士如何确保研究、临床前和 GMP 阶段的 gRNA 质量。