罕见病研究中的监管因素

为了获得监管批准，罕见疾病药物面临独特的临床负担。来源：Shutterstock。

罕见疾病的环境给研究人员、政策制定者和合同研究组织（CRO）带来了无数挑战，尤其是在应对复杂的监管环境方面。罕见疾病只影响少数人群，这使得开发有效治疗方案变得特别困难，因为可用于研究和临床试验的患者数量非常有限。此外，开发罕见疾病治疗方案的高成本因需要专门的生产工艺和物流复杂性而加剧。这些因素可能会阻碍制药公司对罕见疾病研究的投资。

因此，罕见疾病研究人员面临的环境是充满挑战的。政策制定者深知在小型患者群体中克服证据门槛的困难，但在帮助赞助商应对这些挑战时仍然面临障碍。

什么是罕见疾病？

虽然 “罕见” 疾病的分类因地区而异，世界卫生组织（WHO）将罕见疾病定义为影响总人口的 0.065%-0.1%，其中约 70% 的病例在儿童时期开始。全球范围内，罕见疾病影响约 3 亿人 [i]。

小型患者群体不仅使得收集足够的临床数据变得困难，还提出了关于药物批准所需证据的独特监管问题。政策制定者意识到这些挑战，并承认传统的证据门槛可能不适合罕见疾病的独特背景。然而，尽管有这种理解，在引导赞助商穿越监管迷宫时仍然存在重大障碍。

先进技术的整合，如人工智能和大数据分析，有潜力简化临床试验并改善数据收集，但它们也引入了关于数据隐私和安全的新监管考虑。此外，高昂的治疗费用和复杂的报销计划仍然是患者获取治疗的主要障碍，突显了在罕见疾病市场中需要新的定价和获取模型。

随着利益相关者继续倡导提高意识和资源，制定一个应对罕见疾病独特挑战的统一监管战略变得愈发重要。

罕见儿童疾病指定（RPDD）计划即将结束

FDA 的 RPDD 计划在解决开发罕见儿童疾病治疗方案所面临的独特挑战方面发挥了关键作用。[ii] 该计划为获得批准的药物的赞助商提供了优先审查凭证（PRV），加快了未来药物申请的审查过程。然而，随着该计划在 2024 年底开始结束，关于儿童罕见疾病治疗的未来环境引发了重大担忧，最后的凭证将在 ‘不迟于 2026 年 9 月 30 日’ 发放。[iii]

RPDD 计划于 2012 年建立，作为鼓励开发罕见儿童疾病药物的财务激励，已在激励制药公司投资于罕见儿童疾病治疗方面发挥了重要作用，这些疾病在美国通常影响不到 20 万人。PRV 是一个有价值的资产，使公司能够加快其他药物的 FDA 审查过程，从而可能更快地将新治疗推向市场。

RPDD 的结束可能导致新治疗方案开发数量的减少，因为将儿童罕见疾病药物推向市场的财务和后勤挑战仍然非常高。其结束带来的挑战需要创新解决方案，以确保罕见疾病儿童继续获得必要的关注和资源，以有效开发治疗方案。

引入罕见疾病证据原则（RDEP）

孤儿药指定是一种特殊的监管状态，授予影响小型患者群体的罕见疾病药物——提供减免费用、额外科学支持和市场独占期等激励，以鼓励开发。为了应对 RPDD 的结束，FDA 推出了罕见疾病证据原则（RDEP）[iv]，以加快和明确对具有非常小患者群体和显著未满足需求的罕见疾病治疗的审查，特别是那些由已知基因缺陷引起的疾病。RDEP 旨在为赞助商提供更清晰的指导，以证明治疗的有效性，认识到在罕见疾病背景下进行传统临床试验的挑战。

该过程由药品评估与研究中心（CDER）和生物制品评估与研究中心（CBER）共同开发和实施，允许基于一项强有力的研究及强有力的确认证据（如机制或生物标志物数据、非临床模型、药效学结果或病例报告）进行批准。[v] 赞助商可以在关键试验开始之前申请，前提是该治疗针对的是一种遗传定义的、快速进展的罕见疾病，影响不到 1000 名美国患者且没有足够的替代方案。该过程与孤儿药指定不同，可能会有上市后要求，以确保持续的安全性和有效性。

这有什么重要性？

在 2024 年，FDA 批准的新药中有一半具有孤儿药资格，这反映了罕见疾病研究的快速增长及其对创新生物科技公司的吸引力。然而，最近的联邦资金削减和立法过程的放缓引发了利益相关者对罕见疾病研究未来的担忧。FDA 于 2024 年 7 月推出的罕见疾病创新中心旨在支持孤儿药研究并促进合作，但目前资源有限且没有专门预算。同时，FDA 和美国卫生与公共服务部（HHS）的组织变动以及高调药物批准延迟也加剧了行业的不安。尽管面临这些挑战，FDA 和罕见疾病社区仍然致力于推动研究，适应政策变化，并保持开发罕见疾病治疗的动力。

对家庭更友好的试验设计

在罕见疾病研究中，公司不仅仅关注所收集的数据，而是将 “患者放在首位”。在加快罕见疾病研究的持续困难中，随着 RPDD 的推动减弱，赞助商需要更友好的试验设计，以满足法律要求。这意味着减少就诊次数、简化日程安排，以及提供家庭访问和血液微样本等选项。

传统的临床试验模型通常要求频繁访问专业机构，这对处理罕见儿科疾病的家庭来说往往是负担。这样的家庭可能面临后勤挑战，包括长途旅行。为了解决这些问题，试验设计必须演变为更适合家庭的模式。这包括减少就诊次数、简化试验日程，并结合家庭访问和新技术的使用等选项。

例如，去中心化（虚拟）临床试验提供了一种经过验证的解决方案，利用数字技术减少对实体现场访问的需求。正如其在 Covid-19 大流行期间的扩展所强调的，这种方法还增加了偏远或服务不足地区居民参与试验的机会。可穿戴技术的使用可以进一步增强试验体验，并提供持续的健康监测，此外还提供对试验结果至关重要的真实世界数据（RWD）。结果是增强患者的保留率和依从性，从而生成更可靠的数据，并有助于临床研究的成功。

随着 RPDD 项目影响力的减弱，罕见疾病社区必须接受这些新方法，以确保儿科研究的动力不被丧失。通过采用对家庭更友好的试验设计，赞助商可以继续满足监管要求，同时解决罕见儿科疾病患者所面临的独特挑战。

CRO 的重要角色

经验丰富的 CRO 的运营灵活性在克服罕见疾病试验的独特挑战中是无价的，这些挑战包括有限的患者群体、复杂的后勤和不断变化的监管环境，需要专业的知识。通过专业的执行，合适的 CRO 可以确保每位参与者，无论年龄如何，都能推动研究朝着明确和有意义的结果发展。

确保与提供定制团队和灵活运营模型的 CRO 合作，这些模型与赞助商的目标紧密对接。随着孤儿药领域的增长，像 Caidya 这样的战略 CRO 是至关重要的合作伙伴，帮助赞助商设计以患者为中心的试验，导航复杂的监管环境，并最终为罕见疾病社区提供更有意义的结果。

[i] https://www.rarediseaseday.org/

[ii] https://www.fda.gov/industry/medical-products-rare-diseases-and-conditions/rare-pediatric-disease-designation-and-priority-review-voucher-programs

[iii] https://www.fda.gov/industry/medical-products-rare-diseases-and-conditions/rare-pediatric-disease-designation-and-priority-review-voucher-programs

[iv] https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-advances-rare-disease-drug-development-new-evidence-principles

[v] https://www.fda.gov/about-fda/fda-organization/center-biologics-evaluation-and-research-cber

[vi] https://www.fda.gov/industry/medical-products-rare-diseases-and-conditions/fda-rare-disease-innovation-hub