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图片来源：Pixabay
自从我上次报道 Gain Therapeutics (Nasdaq: GANX) 以来已经有一段时间了，目前这是我在小型生物技术市场中最喜欢的选择之一，另一个是几个月前我报道过的 Galectin Therapeutics (Nasdaq: GALT)。这两家公司都在开发我认为是具有重大医学突破的产品，并且拥有数十亿美元的商业机会。
自从我上次报道 Gain 以来，该股票经历了有史以来最糟糕的生物技术熊市的末期（约 2021-2023）以及几轮痛苦的融资，但仍然持续产生令人印象深刻的临床前和临床数据，在我看来，这些数据远远超出了预期。因此，我从未对 Gain 感到如此自信……至少在任何没有收入的微型生物技术公司中，我的乐观程度是可以理解的。我相信 Gain Therapeutics 的价值远远超过其当前的市值，并且代表了一个引人注目的投资机会，尽管作为一家中早期临床阶段的生物技术公司，仍然存在显著的风险。
Gain Therapeutics 是一家临床阶段的生物技术公司，专注于开发满足未满足医疗需求的疗法，特别是通过其 Magellan（前身为 SEE-Tx）基于物理学和 AI 增强的药物发现引擎开发的别构小分子药物。其主要药物候选者 GT-02287 正在开发中，可能成为帕金森病的首个疾病修饰药物，公司在其管道中还有其他几种通过 Magellan 平台发现的有前景的别构药物。帕金森病是一个数十亿美元的市场，对于任何能够开发出显著影响患者生活的疾病修饰药物的公司来说，具有巨大的商业潜力，而目前的药物仅能帮助管理症状，几乎无法延缓困扰许多患者的不可避免的认知和系统性衰退。
Gain Therapeutics 的历程
Gain 最初专注于溶酶体和罕见疾病，该公司在几年前上市，恰逢生物技术和小型股市场的剧烈崩溃，这对依赖融资的无收入生物技术公司来说是双重打击。然而，在这个困难时期，GT-02287 的开发进展非常积极。
关于 GT-02287
GT-02287 是一种别构调节剂，作用于酶葡萄糖脑苷酶（GCase），旨在稳定 GCase 的翻译，并基本上增强或修复内源性 GCase 的缺陷——换句话说，就是在 GCase 无效时使其发挥作用，例如当一个人有使其 GCase 无效的基因突变时。
最初的关注 - 遗传性溶酶体疾病
该化合物最初是为戈谢病设计的，这是一种由 GBA1 突变（编码 GCase）引起的遗传性溶酶体疾病，具有显著的未满足医疗需求。然而，随着 GCase 在帕金森病（PD）中的关注度上升，GBA1 成为帕金森病的主要遗传风险因素，该公司明智地将重点转向帕金森病这一更大的商业机会——这是一个拥有数十亿美元商业机会的市场，更有可能吸引投资者的兴趣。
转向帕金森病——更大的风险……但更大的回报
开发疾病修饰性 PD 药物的主要风险是，这种药物可能只在具有 GBA1 突变的帕金森病患者中效果显著（约占帕金森病患者的 10-14%）。这种逻辑基于这样一个事实：GBA1 突变的 PD 患者更可能是由于 GCase 缺陷导致的疾病，而非特发性 PD 患者的疾病是由其他因素引起的，仅导致 GCase 缺陷不那么严重。然而，这种基因聚焦的疗法可能会有效，因为 GCase 缺陷与 𝛼-syn 聚合物形成反馈循环，这是 PD 的标志。
在正常情况下，溶解的 α-突触核蛋白会被细胞的溶酶体降解。在帕金森病（和戈谢病）中，𝛼-syn 聚合物是由于溶酶体功能失调（GCase 缺陷）而形成的，这些聚合物进一步损害 GCase 的生产和输送（到线粒体和溶酶体），导致功能失调状态的加剧。因此，人们希望 GT-02278 可能通过纠正这种疾病反馈循环在特发性 PD 中显示出疗效。
戈谢病葡萄糖脑苷酶与 α-突触核蛋白在突触病中的双向致病循环（Cell.2011 年 7 月 5 日）
由于 GCase 在特发性 PD 患者中也被认为是缺乏的，因此这种方法是有希望的。然而，尚不清楚是否可以恢复特发性 PD 患者的活性 GCase 水平，以及这种恢复是否会转化为临床效果——仍然存在许多未知因素。然而，认为这种药物可以在包括特发性 PD 患者在内的 PD 常见遗传变异中有效的理论逻辑相对稳固。
Gain 的数据屡次超出预期
在过去几年中，Gain 发布了几轮临床前研究数据和临床数据，每一次都超出了我的预期。在我看来，自从 2023 年撰写关于 Gain 的文章以来，该公司在每一个新数据集上都表现出色。
Gain 进行的几项临床前研究显示出巨大的潜力，但这些研究本质上是由 GCase 功能障碍诱导的 PD 模型（无论是基因（GBA1）诱导，还是由 Conduritol-β-epoxide（CBE）诱导，因为 CBE 不可逆地与 GCase 的活性位点结合）。在我看来，纠正临床前模型中产生的确切问题表明该药物（在这种情况下为 GT-02287）确实实现了其设计目的（使 GCase 从功能失常状态中恢复），但并没有回答病理生理学的问题，即纠正 GCase 活性是否能对帕金森病产生临床影响，而这种影响在实际人类中可能主要由 GCase 功能障碍驱动，也可能不是。
然而，有两个 PD 临床前模型主要通过损害线粒体来模拟 PD，即由毒素罗腾农诱导的模型和 MPP+ 模型。首先，Gain 之前已经发布了使用罗腾农模型的数据，并提供了 GT-02287 治疗罗腾农诱导的 PD 啮齿动物的功能（运动）改善的有力视频。我不会详细讨论，因为我之前已经覆盖过这一点，但确保线粒体中的 GCase 活性得到改善是 Gain 的竞争对手似乎无法做到的事情之一（没有数据，但理论上他们也无法做到），这也是我认为 Gain 的药物优越的主要原因之一。
Gain 2025 年 12 月企业介绍
<h2>Gain 的新帕金森病数据</h2>
最近，该公司在一个使用培养的老鼠中脑多巴胺能神经元的临床前模型中测试了 GT-02287，这些神经元被线粒体毒素 MPP+ 损害。这是一个常见的 PD 模型，但它不是基于 GCase 或 GBA1 的模型，因此任何治疗效果将更能证明 GT-02287 解决了潜在的 PD 病理生理，而不是纠正用于模拟 PD 的确切途径（例如，在损害 GCase 后修复 GCase）。结果值得注意，GT-02287 保护了神经元及其线粒体免受 MPP+ 诱导的线粒体复合体 1 损害。
GT-02287，一种用于治疗帕金森病的临床状态别构 GCase 调节剂，保护多巴胺能神经元免受线粒体毒素 MPP+ 的影响
这些结果强化了之前一项在 C57BL/6 小鼠上的体内研究（2024 年）的发现，其中小鼠通过 CBE（强效、不可逆的 GCase 抑制剂）和α-突触核蛋白预形成纤维诱导了帕金森病。在诱导帕金森病几天后，给予 GT-02287，结果令人印象深刻地_完全_恢复了运动功能，测量方法为悬挂测试（即，完全恢复帕金森病的运动功能）。
GT-02287，一种临床阶段 GCase 调节剂，改善线粒体功能并在 GBA1-PD 模型中提供神经保护作用
这些结果让我深感震撼，并且是该药物在真实帕金森病中可能产生奇迹的第一个迹象，但我对这项研究的一个小保留是它是一个 GCase/GBA1 诱导模型。然而，前述 MPP+ 模型的发现补充了这项研究的主要缺陷，二者结合在一起极大地增强了信心——尽可能多的临床前证据表明，该公司可能抓住了 “瓶中闪电”。
这些临床前数据仍未完全回答 GT-02287 是否能在临床上有效，特别是在特发性 PD 患者中。这些不同的临床前模型是否综合准确模拟了真实的帕金森病？
Gain 发布了其 1 期试验中剂量递增组的数据，该药物能够在几名健康志愿者中平均提高 GCase 53%。预计内源性稳态反馈机制会阻止 GCase 在那些可能未受损的患者中增加，但似乎即使在健康人群中，GCase 也可以通过该药物 “调高”。
Gain Therapeutics 2025 年 12 月企业介绍
GT-02287 真正引人注目的是，初始剂量递增发现后，进行了 1 期临床结果的中期读数，针对一些完成 90 天给药的患者。这些患者中许多是特发性 PD 基因型——这对潜在扩大药物市场规模（TAM）约 8-10 倍特别感兴趣。
Gain Therapeutics MDS-2025 中期 1b 基线人口统计
在中期读数中，临床疗效通过 MDS-UPDRS（运动障碍协会统一帕金森病评定量表）进行测量。UPDRS 是一个 0-4 评分系统（针对每个问题）用于评估帕金森病的运动和非运动症状，评分如下：
<ul>
<li>第一部分：思维、行为和情绪</li>
<li>第二部分：日常生活活动（ADL）</li>
<li>第三部分：运动检查</li>
</ul>
该公司的 MDS-UPDRS 评分读数包括九名患者，其中一些是特发性 PD 患者（如上所示）。
Gain Therapeutics MDS-2025 中期 1b 数据
考虑到 MDS-UPDRS 评分通常每年增加约 4-5 分（研究结果各异），在 90 天内减少 4.6 分代表了明显的治疗效果，可能是一个真正的疾病修饰效果，尽管需要更长期的治疗来确认这一效果。此外，有提到几名患者的嗅觉_恢复_，值得注意的是，嗅觉并不是 MDS-UPDRS 中考虑的特定项目，而它是早期帕金森病的首个症状之一，常见于大多数帕金森病患者。在我看来，尽管需要注意这些数据仍处于早期阶段，但这具有突破性，特别是由于临床反应的相对一致性，只有两名患者在 90 天内评分增加。人们不得不问，这些患者是否只是尚未对药物产生反应，更多的时间可能会带来临床反应。
过去几年发布的每一组数据都超出了我的预期。
<h2>即将发布的数据</h2>
Gain 将在接下来的几周/几个月内发布其完整帕金森病 1b 期试验的 90 天结果数据。正在评估有或没有 GBA1 突变的患者，结果可能会完全弥补所有令人印象深刻的前临床数据与临床之间的差距。功能结果数据将包括 MDS-UPDRS 的变化，这是一个标准的医生报告和自我报告的帕金森病量表，可能还包括 OFF 状态和其他标准功能量表，如 MoCA、ADL 等。将分析几个生物标志物，包括 GCase 活性、神经酰胺（GCase 分解的化合物）、溶酶体和线粒体标志物，以及炎症标志物。
<h2>GT-02287 是 Magellan 平台的证明</h2>
Gain 的潜在重磅帕金森病药物在实验室和临床中表现出色。其成功的一部分可能归因于其全酶设计和 Magellan 的优化。全酶药物不与蛋白质的活性位点结合，因此可以表现出更好的特异性（不与类似的非靶蛋白结合），从而转化为更好的耐受性和潜在的更好疗效（全酶调节剂可以增强或抑制蛋白质）。几年前，药物发现平台公司在市场上拥有高估值，但这些平台需要得到验证。Magellan 交付了一种潜在的重磅药物，拥有我见过的一些最令人印象深刻的前临床和早期临床数据，因此在我看来，Gain 的 Magellan 平台应该因其管道而获得溢价估值，其他全酶药物开发公司也以数十亿美元被收购（Vividion 被拜耳（OTCMKTS: BAYRY）以 15 亿美元加 5 亿美元 “生物奖金” 收购）。Vividion 最先进的资产仍在进行 1 期临床试验。
该公司有潜力从 GT-02287 中产生数十亿美元的收入。我之前估计该药物的峰值销售额约为 10 亿美元。然而，在过去两年中，随着新生成的中期临床数据，我相信这个数字现在可能会显著更高，原因在于定价能力和更高的市场接受度（帕金森病患者人数预计从 100 万增长到 120 万，到 2030 年，疾病修饰疗法的年费用为数万美元）。在与 Lou Basenese 的采访中提到了 50 亿美元的年销售额数字。
我假设净价格为 30,000 美元，预计在美国 120 万帕金森病患者中市场渗透率为 17%。使用 15% 的折现率，预计 10 年达到峰值销售，3 倍峰值销售倍数，20% 的批准概率，以及 5000 万股流通股，我得出的每股估值为 18.15 美元。假设全球销售额大约是美国峰值销售额的两倍，该公司仅基于 GT-02287 的估值将为每股 36.30 美元。这个估值大约是当前价格的 10 倍，接近 20 亿美元的市值，我认为这个估值并不夸张。
作为比较，默克（NYSE: MRK）最近与 Valo Health 达成合作，“发现和开发帕金森病及相关疾病的新疗法”，其中 “前期和潜在里程碑付款总额超过 30 亿美元。” 这项合作仅仅是为了生成具有新靶点的新药（即在前临床开发阶段之前）。因此，确实，这种资金（&lt;2 亿美元）可能仅用于生成化合物！
最终，我同意几位更乐观的分析师对该股票的覆盖，他们的目标价格在每股 8-12 美元之间。随着 GT-02287 的风险降低和时间的推移，我的估值（甚至比我的估值更高，因去风险事件）可能会成为现实，但这种股票重新定价预计在 12-18 个月内不会发生，除非公司被收购。鉴于出色的数据、首发市场潜力、对帕金森病患者的潜在突破性进展以及强大的经济效益，我相信一家大型制药公司最终将拥有 GT-02287 的权利，如果不是 Gain 的全部权利。顺便提一下，CNS/神经学收购在今年超越了肿瘤学的美国并购首位。
<h2>风险</h2>
尽管数据令人兴奋，Gain 仍然是一家微型、早期阶段、尚未产生收入的生物科技公司，需要资金来推进临床研究。临床试验可能会令人失望，市场可能会动荡，这可能使公司筹集资金变得困难。该公司目前没有资金进行 2 期试验，但有足够的现金用于几季度的开支。
<h2>股票动量</h2>
我注意到 Gain 在社交媒体上正在获得动量。虽然保持对社交媒体驱动的投资趋势的健康怀疑是好的（有时它们是正确的，有时是错误的 - 值得注意的是，埃隆·马斯克在特斯拉（NASDAQ: TSLA）财报电话会议（2020 年 1 月）中表示，散户投资者比机构投资者有更好的洞察力），我注意到对被低估公司的社交媒体关注度增加与图表突破和优秀的股票表现相关。
最近，这对我持有超配头寸的几家公司来说是正确的，我在它们变得流行之前的几年就持有了这些头寸。虽然我对这些投资的时尚性持怀疑态度，但我不得不承认，在这些股票获得真正的社交媒体关注后，许多股票现在的估值比之前更为合理（ASTS、ONDS、GALT，分别以 3 美元、1.50 美元和 4 美元的平均价格购买，持有期约为 2.5 年、3.5 年和 8.5 年）。因此，虽然不追逐社交媒体趋势，我只是认为并注意到 GANX 股票在社交媒体上获得关注可能是价格上涨的一个迹象，尽管我对散户投资者趋势持怀疑态度。
例如，Lou Basenese 对 Gene Mack 的采访在 X 上发布，观看次数接近一百万。
公司的数据非常出色，管理团队备受尊重。特别是董事会主席 Khalid Islam 博士在指导多家公司方面有着成功的长期记录，他曾在担任首席执行官期间将 Immunomedics 以 220 亿美元出售给 Gilead (NASDAQ: GILD)，并将 Gentium 以 10 亿美元出售给 Jazz (NASDAQ: JAZZ)。Gain 的首席执行官 Gene Mack 是一位成功的生物科技分析师，了解投资者和资本市场，尤其是 Gain 领先项目的价值。通常情况下，小公司管理层是薄弱环节，但在 Gain 的情况下可能不会如此。我相信管理层的交易经验将在未来几个月内得到运用，因为额外的帕金森病数据将被发布，同时大型制药公司会重新考虑让竞争对手获得这款潜在重磅药物的权利。
首席执行官 Gene Mack 在与 Lou Basenese 的采访中表示，股价在每股 10 美元、15 美元和 20 美元时都是买入机会（意译）。在帕金森病方面，每年有数十亿美元的收入机会，并且在阿尔茨海默病、戈谢病和路易体痴呆方面也有潜在应用。他曾是一名分析师，知道始终要保持谨慎，绝不夸大。尽管未来从来没有确定性，但我不认为他在夸大其词。
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Gain Therapeutics 正在开发 GT-02287，这是一种潜在的首个可改变疾病进程的帕金森病药物，采用其 AI 增强的 Magellan 平台。尽管生物技术市场面临挑战，Gain 仍展示了令人鼓舞的临床前和临床数据，使其成为一个引人注目的投资机会。该药物针对 GCase 缺乏，给遗传性和特发性帕金森病患者带来了希望。Gain 的数据始终超出预期，突显了其在数十亿美元的帕金森市场中的潜力

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