Foghorn Therapeutics NASDAQ: FHTX 的总裁兼首席执行官 Adrian Gottschalk 表示，该公司是围绕染色质调控的理念建立的，特别是 BAF (SWI/SNF) 染色质重塑复合体，代表了一组广泛且具有临床相关性的肿瘤靶点，这些靶点在历史上一直难以药物化。
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在由 Guggenheim 高级生物技术分析师 Michael Schmidt 主持的炉边谈话中，Gottschalk 指出，过去十多年中的基因组测序工作显示，大部分癌症都包含染色质调控机制的改变。他表示，研究人员最初将这些复合体视为 “基础” 成分，但后续的研究将其与多种肿瘤类型的癌症生物学联系了起来。他说，困难在于许多与癌症相关的改变是功能丧失事件——意味着蛋白质缺失——而系统中的其他靶点在健康细胞中可能看起来非常相似，从而造成选择性挑战。
<h2>为什么染色质靶点引起了兴趣——竞争有限</h2>
Gottschalk 表示，在肿瘤中，早期测序工作发现单一重塑复合体的突变在 “20% 以上” 的癌症中被识别，当扩展到包括转录因子和其他 DNA 三维结构的调控因子时，“50% 以上” 的癌症显示出与此生物学相关的某些改变。他将药物化这些系统描述为一个高门槛的事业，这反过来可能限制某些靶点的竞争强度。
<h2>管道概述：与礼来合作的 SMARCA2 和三个未合作项目</h2>
Gottschalk 强调，该公司最先进的努力与礼来合作，基于 2021 年 12 月宣布的合作关系。主要合作项目针对 SMARCA2，定位为在 SMARCA4 突变或缺失的肿瘤中采用合成致死的方法，主要关注非小细胞肺癌 (NSCLC)。
他还概述了公司在礼来合作之外追求的三个额外靶点：
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<li>CBP：被描述为在 ER 阳性乳腺癌和某些合成致死环境中相关。</li>
<li>EP300：被描述为 CBP 的 “姐妹蛋白”，在包括多发性骨髓瘤和弥漫性大 B 细胞淋巴瘤在内的血液恶性肿瘤中具有相关性。</li>
<li>ARID1B：被讨论为该领域在选择性药物化方面面临挑战的另一个靶点，与 ARID1A 生物学相关。</li>
</ul>
对于 CBP、EP300 和 ARID1B，Gottschalk 表示 Foghorn 正在追求 靶向蛋白降解 以实现与密切相关蛋白之间的选择性。
<h2>SMARCA2 策略、选择性方法和 NSCLC 患者机会</h2>
关于 SMARCA2，Gottschalk 表示选择性很重要，因为 SMARCA2 和 SMARCA4 非常相似——在氨基酸序列上 “90% 以上相同”——而且它们的 ATP 酶口袋 “几乎相同”。他说，Foghorn 的早期优势在于能够在其天然状态下测试化学物质对整个 BAF 机制的影响，比较由 SMARCA2 和 SMARCA4 驱动的复合体。他补充说，合作的 SMARCA2 化合物结合在一个 别构口袋 中，避免了一些与 ATP 酶靶向相关的非靶向挑战。
他估计 SMARCA4 突变发生在大约 5% 的所有癌症 中，并表示 NSCLC 中大约 10% 的病例存在 SMARCA4 突变。他说，合作方认为大约 “六到七” 个 SMARCA4 突变患者中可能有相关的功能丧失改变，预计对该项目的 SMARCA2 抑制剂有反应。以每年约 200,000 到 230,000 新患者的美国 NSCLC 发病率为基础，他估计每年大约有 15,000 名美国患者可能相关，考虑到欧洲、日本和其他市场，潜在数量可能 “翻倍或三倍”。
<h2>临床状态：全球第一阶段正在进行补充</h2>
Gottschalk 表示，由礼来运营的第一阶段研究，费用按 50/50 分摊，已于 2024 年 10 月 开始给患者用药。他报告称 16 个美国站点 和 5 个日本站点 已开放，并在 法国、德国、西班牙、韩国 于 12 月和 1 月期间开放了额外站点。该试验的升级部分允许任何实体肿瘤组织学，只要患者有 SMARCA4 突变。
他说，合作方 尚未达到最大耐受剂量，并对迄今观察到的安全性和耐受性 “感到满意”。在第四季度，他表示试验开始 补充队列，这可能是由于达到被认为能达到 “IC90 覆盖” 的暴露特征和/或临床活动；他说合作方尚未披露这些因素中哪个驱动了补充。 enrollment 进行得很顺利，升级仍在继续。
关于时间，Gottschalk 表示，他预计合作方将在 年中 有足够的信息——可能提前或推迟几个月——以决定是否进入 剂量扩展。他补充说，在补充中，合作方优先考虑 具有功能丧失 SMARCA4 突变的 NSCLC 患者。
<h2>单药预期、组合和同行学习</h2>
Gottschalk 表示，他预计——并且个人 “需要看到”—— 临床上有意义的单药活性，包括客观反应及其持续时间，尽管他预计长期来看组合方案将很重要。他对比了没有 SMARCA4 突变的前线转移性 NSCLC 患者与有 SMARCA4 突变患者的结果，表示免疫化疗反应率和生存指标在 SMARCA4 突变人群中大约减半。他还指出，许多正在进行升级/补充的患者处于第四或第五线治疗阶段，生存期可以以周为单位进行衡量。
他说未来的发展将旨在 “尽可能快地” 进入前线设置，可能的组合包括 pembrolizumab，加或不加化疗，如果该项目推进，这些组合队列预计将成为扩展阶段的一部分。
在被问及同行验证时，Gottschalk 讨论了 Prelude 的 SMARCA2 降解剂工作，引用了在肺癌、食道癌和胃癌中报告的部分反应，并表示这些项目的中止强化了他对 SMARCA2 需要非常高的靶向结合（对于降解剂，“90% 以上” 且可能 “95% 以上” 的持续）的看法。他还表示，SMARCA4 功能丧失突变类别之间的差异表明，试验应丰富最相关的 “第一类” 人群，以产生更清晰的信号。
关于全资拥有的项目，他表示 CBP 在 ER 阳性乳腺癌中显示了临床前单药活性，包括在 CDK4/6 耐药模型中，并且每周一次的皮下长效制剂已完成为期四周的非 GLP 毒性研究的在生部分，所有动物在低、中、高剂量下均存活。至于 EP300，他表示该项目正朝着在年中进行非 GLP 毒性研究的方向发展，同样使用长效制剂，并提到由于与多发性骨髓瘤中基于 cereblon 的 IMiD 疗法结合的潜在问题，暂停了基于 cereblon 的降解剂方法。
Gottschalk 还提到了 CellCentric 在多发性骨髓瘤中的临床工作作为验证，同时指出双重 CBP/EP300 抑制与骨髓抑制和细胞减少症相关；他说 Foghorn 的策略旨在通过在 CBP 和 EP300 项目中的选择性来避免这种情况。
<h2>关于 Foghorn Therapeutics NASDAQ: FHTX</h2>
Foghorn Therapeutics 是一家临床阶段的生物技术公司，专注于癌症新型表观遗传疗法的发现和开发。该公司利用其专有的靶向蛋白发现平台，识别和设计小分子抑制剂，以调节参与肿瘤生长和存活的染色质调控蛋白。通过靶向控制基因表达的机制，Foghorn 旨在通过精准医学解决肿瘤学中的未满足需求。
该公司的主要候选药物 FHD-286 是一种选择性抑制变异 SWI/SNF 染色质重塑复合物的抑制剂，目前正在对具有特定 SMARCA2 和 SMARCA4 改变的实体肿瘤患者进行 1 期临床试验评估。
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Foghorn Therapeutics 首席执行官 Adrian Gottschalk 讨论了公司在染色质调控方面的重点以及与礼来的合作，进行针对 SMARCA2 的 1 期临床试验，特别是在非小细胞肺癌（NSCLC）方面。他强调了由于选择性问题，针对染色质靶点的药物开发所面临的挑战，以及他们的 SMARCA2 抑制剂的潜在市场，估计每年约有 15,000 名相关的美国患者。该试验于 2024 年 10 月开始给药，目前进展顺利，全球多个地点已开放，合作方对今年晚些时候进入剂量扩展持乐观态度

Foghorn Therapeutics CEO Talks Lilly-Partnered SMARCA2 Phase 1 and New Degrader Targets at Conference

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Foghorn Therapeutics 的首席执行官在会议上谈论与礼来合作的 SMARCA2 一期试验以及新的降解剂目标