<p>Olema Pharmaceuticals NASDAQ: OLMA 的总裁兼首席执行官 Sean Bohen 表示，公司相信新兴的口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）类别在过去一年中证明了其价值，即使许多早期候选药物因分子、药理或组合限制而被淘汰。在一场由分析师 Matt Biegler 主持的医疗会议上，Bohen 表示，ER 阳性、HER2 阴性乳腺癌的核心问题长期以来一直是 “未能充分抑制雌激素受体介导的生长和增殖信号”，而之前的内分泌疗法各自都有显著的缺陷。</p>
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<h2>SERD 及过去一年中变得更加清晰的内容</h2>
<p>Bohen 概述了他认为大规模开发工作是合理的原因：他指出他莫昔芬是部分激动剂，芳香化酶抑制剂减少但不消除外周雌激素，并且不直接与受体相互作用，而 Fulvestrant 尽管在分子上有吸引力，但其临床药理学 “确实存在缺陷”。他描述了雌激素受体靶向的困难，因为它是一个配体调节的转录因子，需要同时具备完全拮抗剂的特性和 “始终保持暴露” 以保持受体被占据。</p>
<p>根据 Bohen 的说法，该领域最初有大约十种药物，许多药物的缺陷是 “相当可预测的”。他说，药物的淘汰导致了对这一类别的怀疑，但最近的结果使得 “非常清楚它确实有效……如果你做得好。”</p>
<h2>palazestrant 与其他药物的定位</h2>
<p>Bohen 区分了他所描述的完全雌激素受体拮抗剂（CERAs）和他所称的选择性雌激素受体调节剂（SERMs）。他说 palazestrant 是完全拮抗剂之一，其他包括 giredestrant 和 camizestrant，而 elacestrant 和 fabtuzastrant 则不是。</p>
<p>除了分子机制外，Bohen 强调了药代动力学和组合的可行性。他表示，palazestrant 相比 giredestrant 和其他药物具有 “优越的暴露”，并认为能够在与其他疗法结合时保持全剂量暴露至关重要。在讨论组合使用时，他提到需要避免重叠毒性和可能改变暴露的药物相互作用。</p>
<h2>关注 Roche 的 persevERA 结果及其对 OPERA-02 的影响</h2>
<p>谈话转向 Roche 的转移性一线 persevERA 试验（giredestrant 加 palbociclib）。Bohen 表示，Roche 已指导近期发布顶线新闻稿，并指出，尽管顶线结果将是二元的，但数据可能包含更多的细微差别——从缺乏治疗效果，到未达到统计显著性的趋势，再到明确的积极结果。</p>
<p>Bohen 讨论了一个关键的操作细节：giredestrant 在历史上曾被减量，他表示在 persevERA 中使用的剂量为 30 毫克，与辅助 lidERA 试验中的剂量相同。他补充说，尽管他仍然认为剂量减少可能限制最大化疗效的能力，但 lidERA 的结果 “并不微妙”，并显示出明确的活性。</p>
<p>在生物学方面，Bohen 对内分泌敏感性和先前内分泌暴露的相关不确定性进行了框架化。他表示，lidERA 在辅助、内分泌初治的环境中招募了内分泌敏感的 ESR1 野生型患者，而在一线转移性 persevERA 中，大多数患者——他估计大约 70-75%——将接受过先前的辅助治疗，并且是 “内分泌经验丰富的”。他说，剩下的 25-30% 可能是原发性转移性且内分泌初治的。</p>
<p>重要的是，Bohen 表示 Olema “完全不依赖于 persevERA”，尽管他认为 palbociclib 加芳香化酶抑制剂的对照组对于理解当代对照组相对于旧的历史基准的表现特别有启发性。他表示，如果 persevERA 和可能的 SERENA-4 中的对照组表现表明需要修订，Olema 可能会调整其正在进行的 3 期 OPERA-02 试验（ribociclib 加芳香化酶抑制剂与 ribociclib 加 palazestrant）的假设或设计元素。</p>
<h2>组合策略和二线数据背景</h2>
<p>Biegler 和 Bohen 还讨论了与 ribociclib 的组合可行性及更广泛的 “组合性”。Bohen 表示，Olema 已将 palazestrant 与多种药物（包括 palbociclib、ribociclib、alpelisib 和 everolimus）以全剂量结合，并提到正在与 atirmociclib（辉瑞的 CDK4 选择性分子）以及 Olema 的 KAT6 抑制剂 OP-3136 进行持续工作。</p>
<p>他将组合灵活性归因于耐受性和缺乏显著的药代动力学干扰，将其与 giredestrant 因耐受性问题（包括心动过缓）而导致的剂量减少进行了对比。他表示，Olema 在组合中没有观察到重叠毒性或显著的 PK 变化。</p>
<p>在讨论 CDK4/6 治疗后人群的二线结果时，Bohen 表示其他组合数据集显示中位无进展生存期（PFS）“约为八个月”，而 Olema 观察到 “一年” 的中位 PFS。他表示，在此期间，Olema 在 ESR1 野生型患者中观察到 “超过九个月” 的良好结果，在 ESR1 突变患者中观察到 “近 14 个月” 的结果，描述该效果在 ESR1 突变是否为耐药机制的情况下均得以保持。</p>
<p>Bohen 表示，Olema 正在评估是否值得进行另一项涉及 CDK4/6 骨架的二线试验，承认医生在实践中通常保留 CDK4/6 抑制剂并更换内分泌合作伙伴，尽管 CDK4/6 后的数据并没有 “特别令人鼓舞”。</p>
<h2>OPERA-01 目标、商业规划和 KAT6 项目</h2>
<p>在谈到 OPERA-01 时，Bohen 描述了对对照组（fulvestrant 或 exemestane，&#34;主要是… fulvestrant&#34;）的预期，引用了反复观察到的中位无进展生存期（PFS）大约为 2-3 个月，并希望能再增加大约两个月。他还提到，与 fulvestrant 注射相比，口服每日药片可能为患者带来便利。</p>
<p>在商业化方面，Bohen 表示 Olema 已开始招聘商业专业人才，并正在制定仅限美国的上市策略，假设试验结果积极。他表示，公司打算寻求具有全球能力的合作伙伴，并将建立全球商业运营形容为&#34;可怕的干扰&#34;。在市场方面，他将 ESR1 突变疾病描述为&#34;每年 20 亿美元的市场&#34;，并表示解决野生型疾病将是&#34;超过 50 亿美元的市场&#34;，他补充说，组合治疗的更长持续时间可能进一步扩大机会。</p>
<p>Bohen 还预览了公司的 KAT6 抑制剂项目，表示 OP-3136 主要靶向 KAT6A、KAT6B 和 KAT7，同时降低对 KAT5 和 KAT8 的抑制。他引用了已发表的小鼠基因敲除数据，支持同时抑制 KAT6A 和 KAT6B 的必要性，并指出 KAT6B 的补偿性行为。他表示，味觉障碍和细胞减少症是该类药物的主要不良事件，其中细胞减少症是关键的剂量限制性问题。Bohen 表示，Olema 预计将在今年第二季度展示首次数据，&#34;主要是单药治疗数据&#34;，包括耐受性和药物暴露，并补充说，前临床研究表明，潜在应用超越乳腺癌，包括去势抵抗性前列腺癌和非小细胞肺癌。</p>
<p>当被问及收购兴趣时，Bohen 表示他并不每天关注此事，强调专注于开发更好的疗法，并提到与诺华和辉瑞的现有合作关系。他补充说，如果某一方更倾向于拥有而非合作，公司会考虑，但表示这并不是运营的重点。</p>
<h2>关于 Olema Pharmaceuticals NASDAQ: OLMA</h2>
<p>Olema Pharmaceuticals, Inc. 是一家临床阶段的生物制药公司，专注于女性癌症治疗的发现、开发和商业化。其主要产品候选药物 OP-1250 是一种雌激素受体（ER）拮抗剂和选择性 ER 降解剂，目前正在进行针对复发性、局部晚期或转移性雌激素受体阳性、HER2 阴性乳腺癌的 3 期临床试验；同时 OP-1250 还与 CDK4/6 抑制剂 palbociclib、ribociclib 和 alpelisib 联合进行 1/2 期临床试验，治疗复发性、局部晚期或转移性雌激素受体阳性、HER2 阴性乳腺癌，并开发 OPERA-01 用于 ER+/HER2- 晚期或转移性乳腺癌。</p>
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<p>Olema Pharmaceuticals 首席执行官 Sean Bohen 在一场医疗会议上强调了新兴的口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）类别的价值。他指出，尽管许多早期候选药物面临局限性，但 palazestrant 作为一种完整的雌激素受体拮抗剂，具有优越的药代动力学特性。Bohen 讨论了在联合治疗中维持全剂量暴露的重要性，以及罗氏的 persevERA 试验对 Olema 正在进行的 3 期 OPERA-02 试验的影响。他强调了在不同患者群体中观察到的 palazestrant 的有希望的中位无进展生存率</p>

Olema Pharmaceuticals CEO Touts Palazestrant Edge as Oral SERDs Shake Out at Conference

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Olema Pharmaceuticals 的 CEO 在会议上强调 Palazestrant 的优势，因为口服选择性雌激素受体降解剂正在逐步被淘汰