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抗体药物偶联物（ADCs）制造的创新正在推动多种疾病的治疗选择。图片来源：Shutterstock。
将单克隆抗体的特异性与细胞毒性药物的效力相结合，ADCs 能够将治疗药物精准送达病变细胞，同时最小化对健康组织的损害。在过去十年中，临床成功和强劲的商业表现改变了这一领域，ADCs 如今被视为肿瘤学及其他领域的核心治疗方式。
药物载体连接技术的创新是这一增长的关键。专门的化学结构将靶向抗体与治疗药物连接起来，在确定稳定性、安全性、有效性和可制造性方面发挥着至关重要的作用。随着 ADCs 管线的扩展和竞争的加剧，药物载体连接技术的创新越来越被视为关键的差异化因素。
<h2>ADCs 作为主要治疗方式</h2>
根据 GlobalData 的预测，ADCs 市场预计到 2031 年将达到 652 亿美元，因为更多产品进入商业化。这一增长反映了批准数量的增加以及个别药物的商业成功。管线也在迅速扩展，GlobalData 报告称，开发中或市场上的 ADCs 数量从 2020 年的 557 个增加到 2025 年的 1643 个，几乎在五年内增长了三倍。
这种势头在很大程度上得益于 ADCs 的临床试验数据和成功的市场批准，这些都为患者带来了明显的益处。多个因素促成了这一成功，包括抗体工程、偶联技术和药物设计的改进，这些改进提高了有效性并降低了毒性。
随着 ADCs 管线的扩展和新治疗形式的出现，越来越多的关注转向了 ADCs 设计中的一个关键组成部分：药物载体连接。
<h2>理解药物载体连接的作用</h2>
在 ADCs 中，连接是将细胞毒性药物与抗体连接的化学桥梁。它必须在血液循环中保持稳定，同时在 ADCs 到达目标细胞后能够精确释放药物。如果连接过早释放药物，可能会损害健康组织并降低治疗效果。而如果连接过于稳定，药物可能无法在目标细胞内有效释放，从而限制了有效性。
连接分为两种主要类型：可裂解和不可裂解。可裂解连接设计为在特定生物条件下释放药物，例如在肿瘤微环境中酶的存在或 pH 的变化。不可裂解连接在 ADCs 被目标细胞内化并在溶酶体内降解之前保持完整，释放活性药物。
可裂解连接技术
大多数已批准的抗体药物偶联物使用可裂解连接，这些连接设计为在正确条件下释放药理活性的细胞毒性药物。这一策略赋予了 ADCs 更好的血浆稳定性，同时仅在抗原结合和 ADCs 被目标细胞内化后释放药物。
肼键连接（酸敏感）
肼键连接是 ADCs 中最早使用的连接技术之一。这些连接对 pH 敏感，设计为在 ADCs 内化后在内体和溶酶体的酸性环境中降解。早期的 ADCs 之一，gemtuzumab ozogamicin（Mylotarg），使用肼键连接将 calicheamicin 药物与其抗体连接。
尽管这种方法展示了 ADCs 的可行性，但肼键连接的稳定性未如预期，循环中的过早裂解导致了安全性问题，并推动了更稳定的连接系统的发展。
蛋白酶可裂解肽连接
基于肽的连接由肿瘤相关蛋白酶切割，特别是溶酶体酶如 cathepsin B。一个广泛使用的例子是 valine-citrulline（Val-Cit）连接，应用于多个成功的 ADCs，包括 brentuximab vedotin（Adcetris）。在这个系统中，肽连接在肿瘤细胞内被蛋白酶切割，释放强效的 auristatin 药物。
Val-Cit 连接已成为广泛采用的平台，因为它结合了强大的血浆稳定性和有效的细胞内释放。
二硫键连接
二硫键连接利用了细胞外和细胞内环境之间的氧化还原电位差。在循环中，二硫键保持相对稳定。然而，一旦进入细胞，谷胱甘肽等还原剂的高浓度会打破该键并释放药物。
β-葡萄糖苷酸和肿瘤微环境活性连接
最近，开发者探索了对肿瘤微环境中存在的酶响应的酶激活连接系统。这些连接可以提高选择性，并可能使新的 ADCs 策略得以实现，即在某些肿瘤环境中甚至在内化之前释放药物。这种设计还支持旁观者效应，即释放的药物扩散到可能不表达目标抗原的邻近肿瘤细胞，从而提高异质性肿瘤的治疗效果。
<h2>药物载体连接创新的最新研究</h2>
最近的同行评审研究进一步强调了连接化学在决定 ADCs 性能中的关键作用。药物化学分析表明，尽管连接 - 药物结构通常占 ADCs 总分子质量的不到 500 Da，但它们对药物动力学、系统稳定性和治疗指数的影响却不成比例。改进的连接设计可以显著减少药物的过早释放，同时实现更可控的细胞内药物递送。
比较研究表明，连接子功能基团的体内稳定性通常遵循以下顺序：酰胺 &gt; 碳酸酯 &gt; 酯 &gt; 碳酸盐。这些发现展示了连接子设计中相对较小的结构差异如何显著影响药物的提前释放和系统毒性发生的可能性。
为了实现药理活性载荷的无痕释放，必须设计合适的化学连接方式与连接子相连。酰胺和碳酸酯非常适合与载荷上的胺功能团连接。然而，设计合适的化学连接子以通过醇功能团与载荷连接则更具合成挑战性。一个很好的解决方案是使用邻羟基保护的芳基硫酸酯（OHPAS）。这大大扩展了载荷连接子的设计空间，包括没有胺功能团的载荷。
基于肽的可裂解连接子在许多抗体药物偶联物（ADC）设计中仍占主导地位，特别是那些采用蛋白酶激活释放机制的设计。当前的研究集中在提高血浆稳定性，同时保持肿瘤细胞内的有效酶切割。这些肽连接子系统的优化旨在增强肿瘤特异性激活，同时减少非靶向毒性。
研究人员还在探索能够将多个载荷附加到单一抗体上的多功能连接子。这些双载荷系统显示出通过在单一 ADC 构建中结合不同的细胞毒性机制来改善异质肿瘤中的肿瘤细胞杀伤的潜力。
<h2>下一代连接子策略</h2>
这些研究中探索的现代方法，如工程化的半胱氨酸残基、酶促结合方法以及肽介导的结合技术（如 AjiCap），使得载荷能够在抗体的特定位置上附加。这些技术使得药物与抗体的比例（DAR）值更加一致，并提高了稳定性。
连接子技术也在不断发展，以支持下一代载荷类别，包括拓扑异构酶抑制剂、免疫调节剂和靶向蛋白降解剂。这些载荷可以通过专门的连接化学来增强，以实现最佳的释放动力学和治疗活性。
“近年来，载荷 - 连接子创新的重点是提高血浆稳定性，实现可控的载荷释放，并减少整体 ADC 的疏水性，” Piramal Pharma Solutions 的副总裁兼全球 API 技术负责人 Jean-Francois Carniaux 表示。“开发者还在探索与传统微管抑制剂之外的新载荷类别兼容的连接子。尽管肿瘤学仍然是主要应用领域，但在自身免疫疾病和其他治疗领域的兴趣也在不断增长。”
<h2>定制载荷连接子开发中的挑战</h2>
尽管 ADC 技术快速进展，载荷连接子的开发仍然技术复杂。连接子设计中的小结构变化可能会影响结合效率、DAR、稳定性和整体治疗效果。
载荷连接子的制造也面临独特的挑战。由于 ADC 载荷通常是高效能化合物，因此需要专门的高效能活性药物成分（HPAPI）设施，以确保在合成和放大过程中安全处理和控制。
根据 Carniaux 的说法，定制载荷连接子的开发需要化学专业知识、先进的分析工具和专门的制造基础设施的结合。
“定制的载荷 - 连接子在合成复杂性、稳定性和在开发和放大过程中安全处理高效能载荷方面引入了挑战，” Carniaux 说。“小的结构变化也可能影响结合效率、可制造性和整体 ADC 稳定性。”
为了克服这些挑战，开发者越来越依赖于具有专门 HPAPI 化学和结合技术能力的合同开发和制造组织（CDMO）。
<h2>载荷连接子制造中的专业性的重要性</h2>
随着 ADC 管线的扩展，制药公司越来越寻求在 ADC 开发中具备综合能力的合作伙伴。对新型结合技术和复杂 HPAPI 开发与制造的专业知识的专注，解决了 ADC 开发中的两个主要挑战。
Piramal Pharma Solutions 通过其在载荷连接子开发中的专业能力，在这一不断发展的领域中占据了有利位置。该公司在美国密歇根州 Riverview 的 HPAPI 设施中生产定制的载荷连接子，使开发者能够设计量身定制的连接子 - 载荷构建，而不是依赖于标准的现成材料。
Riverview 设施配备了能够处理高效能化合物并执行化学合成、纯化和分离过程的专门实验室，这些过程是载荷连接子生产所需的。
随着 ADC 管线的扩展和需求变得更加具体，连接化学和制造的创新将是至关重要的。
要了解更多关于 Piramal 提供的专业载荷连接子服务的信息，请下载下面的文档。
参考文献：
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</ol>

抗体药物偶联物（ADCs）的增长主要受到载荷连接化学创新的推动，这对于靶向治疗至关重要。预计到 2031 年，ADCs 市场将达到 652 亿美元，开发中的 ADCs 数量将从 2020 年的 557 个增加到 2025 年的 1,643 个。载荷连接物将抗体与细胞毒性药物连接起来，对于稳定性和疗效至关重要。创新包括可裂解连接物，它们在特定条件下释放药物，从而增强治疗效果，同时尽量减少对健康组织的损害

有效载荷连接器的创新在 ADC（抗体药物偶联物）增长中的关键作用