百时美施贵宝与许多大型制药公司一样，通过交易成长为全球最大的制药公司之一。
其名称源于两家 19 世纪的公司，这两家公司在近四十年前合并。其第二大产品，免疫疗法 Opdivo，是从一家位于新泽西的小型开发商那里收购的。通过 2019 年以 740 亿美元收购 Celgene，百时美施贵宝确立了其作为细胞疗法和血癌治疗的领先生产商的地位。
现在，该公司正试图在一个新的领域寻找成功。神经科学长期以来被认为是药物研究中最具挑战性的领域之一，但百时美施贵宝的高管表示，他们渴望在这一领域建立声誉。
他们已经有了一定的立足点，因为一项在 2024 年完成的 140 亿美元收购为公司带来了首个用于治疗精神分裂症的药物。尽管该药物 Cobenfy 的销售迄今为止相对温和，但公司将其视为潜在精神病学业务的支柱。目前的临床试验正在测试其作为治疗双相躁狂症以及与阿尔茨海默病相关的精神病和激动的疗法。根据 William Blair 分析师 Matt Phipps 的说法，该精神病研究 “受到投资者的高度期待”，预计今年将产生结果。
BioPharma Dive 与百时美施贵宝神经科学研究与开发部门的负责人 Ken Rhodes 和 Laura Gault 进行了交谈，讨论他们认为值得投资的机制。他们还提供了关于阿尔茨海默病和精神病药物研究现状的见解，以及这些领域需要改变的地方，以推动其向前发展。
以下对话经过编辑和压缩以提高清晰度。
BIOPHARMA DIVE：最近发表的一篇论文引发了关于淀粉样蛋白假说的广泛讨论。在考虑治疗阿尔茨海默病的潜在方法时，百时美施贵宝认为哪些方面最为突出？
GAULT： 我们确实希望在神经科学领域建立一个多样化和平衡的产品线，同时也关注阿尔茨海默病。我们试图在症状性和疾病修饰方法之间保持平衡，因为它们的风险特征和投入的成本与时间显然是不同的。
淀粉样蛋白是迄今为止唯一经过验证的阿尔茨海默病靶点。当我们考虑在患者出现症状之前进入早期领域时……我认为此时针对淀粉样蛋白是完全合理的。
我们已经在研究 tau。显然，许多数据表明它与疾病的进展密切相关，因此我们期待看到这一点。因为我们相信 tau，我们有兴趣潜在地开发更多靶向它的化合物。
在考虑其他化合物时，我们当然会关注文献。在过去 10 到 15 年中，有很多关于炎症在阿尔茨海默病中所起作用的研究。我们对此非常感兴趣，并考虑如何开发一个可能解决阿尔茨海默病这一方面的产品线。
RHODES： 将淀粉样蛋白与阿尔茨海默病联系起来的因果生物学是无可争辩的。那些具有导致更多淀粉样蛋白产生的突变的患者在更早的年龄就会患上阿尔茨海默病。我们看到，早期干预能使患者获得更好的治疗反应，并显然带来有益的结果。
有很多理由相信淀粉样蛋白靶向疗法。这是阿尔茨海默病药物开发中的一个领域，我们拥有出色的工具来确保在我们的试验中招募到具有淀粉样蛋白病理的患者，我们可以使用淀粉样蛋白成像和现在的血浆生物标志物来确定我们的疗法是否影响了潜在的疾病生物学。
我们 tau 项目的不同之处在于，它针对的是与神经纤维缠结形成最密切相关的 tau 区域，并且与 tau 病理的传播和认知障碍的进展最为相关。我们相信，在所有尝试过但未成功的表位中，我们处于最有可能证明 tau 假说的区域。
除了 tau 和淀粉样蛋白之外，还有什么引起了你们的关注，成为潜在的值得投资的领域？例如，你们有一个项目在研究蛋白 “EIF2b”。
RHODES： 神经炎症。查看任何关于阿尔茨海默病遗传关联的最新论文，你会发现最新的基因都影响神经系统中的炎症过程。查看任何关于生物标志物与阿尔茨海默病进展关联的最新论文，你会发现与炎症生物学相关的标志物。
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Laura Gault，百时美施贵宝神经科学开发负责人
已获得百时美施贵宝的许可
这为我们提供了强有力的因果人类生物学基础，以支持针对神经炎症作为改变阿尔茨海默病进程或提供症状缓解的方法。
EIF2b 是另一个与阿尔茨海默病患者大脑中整合应激反应相关的靶点和通路。对我们来说，这是一个很好的理由去研究它。
GAULT： 你不会通过跟随者成为领导者。因此，尽管淀粉样蛋白可能比一些较新靶点的风险更低，但我们采取了全面的方法，并愿意进入一个新的领域，如果我们相信它得到了科学的支持。
听起来你是在说百时美施贵宝并不一定在等待其他人发现下一个经过基因验证的靶点。你们自己也在进行一些工作，并在这个领域寻找最佳想法。
罗德斯： 我们还非常重视确保拥有良好的临床实验工具，以避免走上早期阿尔茨海默病临床试验中未能取得成效的道路。我们是否拥有生物标志物工具，以确认我们的药物能够到达大脑，能够与目标生物学相互作用，并且可以进行测量？我们是否有合理的依据来确认我们正在研究正确的剂量？
除了显而易见的安全性和有效性之外，在决定是否将某种分子推进更艰巨的研究时，你还会关注哪些方面？
罗德斯： 我们非常关注如何进行最佳实验。我们希望真正了解机制，确认我们正在与之互动，并且有良好的基础来解释试验结果，无论是积极的还是消极的。
确保拥有所有工具至关重要，这样当我们将候选药物交给劳拉的团队时，他们就能拥有进行良好实验所需的条件。我们非常关注：我们如何尽早了解我们是否走在正确的轨道上？
高特： 将一种尚未在人类中测试的分子推进到 [概念验证测试]，这是一个巨大的步骤。在进行那项昂贵的大型研究之前，我们可以采取一些较小的步骤：证明药物能够进入大脑，证明药物与目标相互作用，证明当目标被激活时，它能够根据我们对生物学的理解做出预期的反应。
在开发过程中，查看每一个步骤时，你会发现令人安心的证据。每一个证据都在稍微提高你的成功概率。每一个证据都在增加我们进一步投资该项目的意愿。
关于淀粉样蛋白抗体的潜在疗效上限曾有争论。你们如何看待下一种疾病修饰型阿尔茨海默病药物？是更强效的抗淀粉样蛋白疗法，还是与其他药物搭配效果更好的疗法？你们将如何超越现有的治疗？
高特： 对于你的问题，简单的回答是，是的，两者都有。
说我们已经达到了淀粉样蛋白的上限，以及它在靶向时能够提供的效果，我认为这是不正确的，原因有几个。其一，我们观察这些抗淀粉样蛋白抗体的影响是通过相对较短的时间段——18 个月。随着时间的推移，继续跟踪人群，安慰剂与药物之间的差距会扩大。
因此，从某种意义上说，我们在临床试验中看到的只是效果的开始。
目前的药物也被称为裸抗体，因此它们没有附加任何帮助它们轻松穿越血脑屏障的物质。在这种情况下，实际上只有极少量能够穿越，可能只有 0.5%。目前正在开发一整代抗体，其中罗氏的 trontinemab 处于领先地位，这些抗体将抗淀粉样蛋白抗体与转运蛋白结合，以便它们能够穿越这一屏障并提高水平。
当这些药物投入使用时，我认为我们很可能会看到我们并没有达到疗效的上限。
我们是否认为抗淀粉样蛋白药物将是阿尔茨海默病的全部答案？这是一个有趣的问题。我会说，一旦某人出现症状，可能就不是了。
随着疾病进展到后期，患者出现症状时，其他病理也会开始发挥作用。此时你会看到大量的炎症。你会看到 tau 的积累。期望单靠降低淀粉样蛋白的药物能够治愈疾病或阻止其进展，可能是不合理的。你会看到该领域普遍认为这一点，因为他们在 tau 和其他领域进行了额外的投资。
罗德斯： 我们现在看到的是，随着这些运输技术的出现，更多的抗体进入大脑。分子通过毛细血管网络进入，而不是通过较大的血管，后者通常会有大量的淀粉样蛋白。
在清除大脑中的淀粉样蛋白而没有与早期抗淀粉样蛋白疗法相关的一些副作用方面，收益风险比似乎更大。这可能让我们能够推高剂量。它可能让我们更快速地去除淀粉样斑块，而不带来那些风险。
另一个观点是，在许多方面，这是最重要的一点，当我们查看今天如何使用抗淀粉样蛋白时，我们正在治疗几乎达到淀粉样蛋白积累最大值的阿尔茨海默病患者。
我们总是可以问这个问题：这是否太晚了，无法真正从抗淀粉样蛋白治疗中获得最大收益？我坚信，如果我们能够将治疗的开始时间提前到更早的阶段……那么你就可以开始实现最大收益。多少？我认为我们还没有看到上限。
早期测试变得至关重要。但这仍然具有挑战性。你如何将这些障碍纳入你的决策中？在测试变得更好之前，是否有意义将一堆抗淀粉样蛋白项目投入市场，希望其中任何一个能够成功？
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肯·罗德斯，百时美施贵宝神经科学研究负责人
获得百时美施贵宝的许可
罗德斯： 我们必须回答的第一个问题是：我们如何识别那些有发展疾病风险的无症状患者，并且我们能否了解他们可能多快会进展？这就是在阿尔茨海默病领域进行的所有生物标志物发现工作……对未来开发疗法至关重要。
想象一下未来，你去看医生进行年度体检时，会得到一组血浆生物标志物，这不仅能告诉你患糖尿病或心血管疾病的风险，还能给你阿尔茨海默病的风险评分。利用这些生物标志物，你可以和医生一起决定是否开始潜在的治疗，以预防或延缓你可能发展该疾病的时间。对生物标志物的发现正在进行令人难以置信的投资。
而且它们将是绝对必要的，因为我认为如果我们不知道患者的疾病进展风险，就无法进行为期 10 年的临床研究。这将是一个极其庞大且昂贵的试验。但考虑到生物标志物领域的发展，我认为这类研究并不遥远。我对此相当乐观。
我们已经看到一些同行公司开始尝试在这个非常早期的人群中进行试验。我认为我们会达到这个目标。
一个生物标志物更少的领域是精神病学，你通过收购 Cobenfy 在这个领域进行了大量投资。你如何看待精神疾病的转化研究方面？
GAULT： 在精神病学中，我无法指出一个大型数据集来帮助我们理解生物标志物的方法。对于 BMS 和其他对这个领域感兴趣的公司，我们需要以一种非竞争的方式进行合作，以建立这些数据集来帮助指导决策。
也就是说，精神病学领域确实有一些可以今天使用的生物标志物。EEG 就是一个例子，你可以在临床前的动物模型中观察到药物施用引起的脑电路变化。然后你再观察人类，看看是否有相应的变化。这有助于你理解药物是否进入大脑，以及是否以你希望的方式影响下游靶点。
EEG 已经被一些公司成功使用。我们当然在考虑将其应用于我们投资组合的某些元素。还有其他技术——功能性 MRI、静息态 MRI——可能会提供一些关于大脑电路及其运作方式的信息，以及你的药物如何改变这些情况。
RHODES： 这个在非竞争领域的倡议……将是极其有价值的。虽然还很早，但我认为他们试图在血液标志物、脑脊液标志物、EEG 和其他可能有助于转化研究的终点之间建立的相关性将被证明是极其有价值的。
与 Cobenfy 相关的项目占你神经科学管道的约一半。在华尔街，有人对该药物的商业可行性表示担忧。Cobenfy 的表现是否导致你改变或调整对精神病学的兴趣以及你愿意投资的药物？
GAULT： 这并没有改变。我们对 Cobenfy 及其能带来的成果有很高的信心。我们很高兴能够继续在精神病学和神经学领域扩展我们的管道。
随着这些试验结果的公布，我们将从 Cobenfy 中学习。但目前，没有理由不对数据持乐观态度。

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在阿尔茨海默病领域，百时美施贵宝看到超越淀粉样蛋白的巨大潜力

In Alzheimer’s, Bristol Myers sees big promise beyond amyloid

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在阿尔茨海默症研究中，百时美施贵宝认为除了淀粉样蛋白之外还有巨大的发展潜力