Ultragenyx (RARE) 2026 年第二季度财报电话会议实录

图片来源：The Motley Fool。

日期

2026年8月4日，星期二，东部时间下午 5:00

参会人员

首席幕僚及投资者关系副总裁 - Joshua Higa
首席执行官兼总裁 - Emil Kakkis
首席财务官 - Howard Horn
首席商业官 - Erik Harris
首席医疗官 - Eric Crombez

主要信息

总收入 -- 2026 年第二季度为 2.14 亿美元，创下 Ultragenyx Pharmaceutical（RARE -2.23%）历史上最高季度收入。
Crysvita 收入 -- 1.56 亿美元，反映出北美需求的稳定增长以及拉丁美洲和土耳其地区订单的时机。
Dojolvi 收入 -- 2700 万美元。
Evkeeza 收入 -- 2100 万美元，同比增长 50%，主要受益于新国家上市和早期接入项目的需求增加。
Mepsevii 收入 -- 1000 万美元，继续为超稀有适应症患者提供稳定治疗。
2026 年全年收入指引 -- 7.3 亿至 7.6 亿美元，不包括即将推出的产品可能带来的收入。
净亏损 -- 9200 万美元，或每股 0.90 美元，较 2025 年第二季度的净亏损 1.15 亿美元有所改善。
现金状况 -- 截至2026年6月30日，现金、现金等价物和可交易证券为 4.36 亿美元。
运营中使用的净现金 -- 本季度为 9700 万美元，较第一季度显著减少。
研发和销售、一般及行政费用指引 -- 2026 年与 2025 年相比持平或小幅下降。
2027 年费用指引 -- 与 2025 年相比，研发和销售、一般及行政费用至少减少 15%，作为实现盈利的路径的一部分。
DTX401 PDUFA 日期 --2026年8月23日，针对糖原储存病 Ia 型的治疗，FDA 于 2 月接受了 BLA 申请。
UX111 PDUFA 日期 --2026年9月19日，针对 Sanfilippo 综合症 A 型的治疗，重新提交的 BLA 申请以加速批准。
GTX-102 临床催化剂 -- 预计在 2026 年 9 月或 10 月发布 Angelman 综合症 ASPIRE 研究的 III 期顶线数据。
Crysvita 北美特许权使用费 -- 9400 万美元，通过与 Kyowa Kirin Co., Ltd.的合作生成。
Crysvita 拉丁美洲和土耳其销售 -- 5400 万美元。
Dojolvi 报销患者 -- 北美约 675 名患者，另有 300 名患者在欧洲通过早期接入项目接受治疗。
Evkeeza 全球覆盖 -- 超过 500 名患者在 25 个国家接受治疗，位于美国以外。
Angelman 综合症入组 -- 129 名患者在 ASPIRE 研究中随机分配接受 GTX-102 或安慰剂。
GSDIa 患者群体 -- 预计在发达国家有 6000 名患者，美国约有 1500 至 2000 名患者。
Sanfilippo 综合症患者群体 -- 预计全球有 3000 至 5000 名患者，美国约有 300 至 400 名患者被确认。
股票薪酬 -- 3400 万美元的非现金费用包含在总运营费用 2.89 亿美元中。

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风险

Crombez 表示：“没有一项研究在年化骨折减少的主要终点上达到统计显著性，” 指的是针对成骨不全症的 setrusumab 的 III 期 ORBIT 和 COSMIC 研究。
Crombez 指出：“根据与 MHRA 的讨论，我们认为在他们考虑审查批准申请之前，可能需要进行一项新的随机研究，” 这暗示着 setrusumab 在英国可能面临监管延迟。

总结

管理层报告称，公司实现了迄今为止最高的季度收入，并确认 Ultragenyx 仍在 2027 年实现盈利的轨道上。公司正在为 2026 年下半年可能的两项基因治疗上市做准备，得益于已建立的商业基础设施。管理层表示，DTX401 和 UX111 的开发项目正在朝着各自的 PDUFA 日期（2026 年 8 月和 9 月）推进。公司表示，2026 年下半年将是其历史上最重要的时期，重点是 Angelman 综合症项目的关键数据。

首席执行官 Kakkis 表示，公司预计在 2027 年实现 “明确的盈利路径”，这得益于两位数的收入增长和优先审查凭证的货币化。
首席财务官 Horn 表示，公司打算在 DTX401 和 UX111 潜在获批后，货币化与之相关的优先审查凭证，以提供 “增量非稀释资本”。
首席医疗官 Crombez 解释说，Angelman 综合症的 III 期 ASPIRE 研究采用了分割统计α，其中 80% 分配给 Bayley-4 认知原始分数，20% 分配给多维响应者指数。
Erik Harris 指出，商业团队已与合格治疗中心（QTCs）签订合同，以支持 DTX401 和 UX111 的患者接入，从潜在批准的第一天开始。
Kakkis 解释说，Angelman 综合症的 MDRI 终点旨在 “十倍更强大地检测变化”，通过聚合五个领域的临床意义改善。
公司报告称，FDA 对 setrusumab 的骨折分析替代方法表现出 “开放态度”，因为该项目在之前的 III 期研究中未能达到主要终点。
管理层确认，ASPIRE 研究的最后一名患者已完成 48 周的访问，数据库目前正在清理，以便在 2026 年 9 月或 10 月进行即将发布的顶线数据。

行业术语表

AAV8/AAV9：腺相关病毒载体，用于将基因治疗递送到患者细胞中。
ASO：反义寡核苷酸，一种短链合成核苷酸，可以与 RNA 结合以改变基因表达。
ASPIRE：评估 GTX-102 在安吉尔曼综合症患者中的 III 期关键临床试验。
Bayley-4：一种标准化评估工具，用于测量认知和运动技能等领域的发展原始分数。
BLA：生物制品许可申请，请求允许将生物产品引入州际商业。
GSDIa：糖原储存病 Ia 型，一种影响葡萄糖代谢的罕见遗传疾病。
MDRI：多领域应答者指数，一种复合终点，衡量多个发展领域的临床意义变化。
MPS IIIA：粘多糖贮积症 III 型，也称为 Sanfilippo 综合症 A 型，一种致命的神经退行性溶酶体贮积病。
PDUFA 日期：FDA 必须完成药物申请审查的目标日期。
PRV：优先审查凭证，一种可转让的凭证，使持有人有权获得未来药物申请的加速 FDA 审查。

全部电话会议记录

主持人： 下午好，欢迎参加 Ultragenyx 2026 年第二季度财务业绩电话会议。此时，所有参与者均处于仅听模式。在准备好的发言结束后，您将有机会在问答环节提问。现在我很高兴将电话交给 Joshua Higa，首席幕僚及投资者关系副总裁。

Joshua Higa： 谢谢。我们已发布了一份新闻稿，详细说明我们的财务业绩，您可以在我们的网站 ultragenyx.com 上找到。与我一起参加此次电话会议的还有首席执行官兼总裁 Emil Kakkis，首席财务官 Howard Horn，首席商业官 Erik Harris，以及首席医学官 Eric Crombez。我想提醒大家，在今天的电话会议中，我们将发表前瞻性声明。这些声明受到某些风险和不确定性的影响，我们的实际结果可能会有重大差异。请参阅我们最新的 SEC 文件中讨论的风险因素。现在我将电话交给 Emil。

Emil Kakkis： 谢谢，Josh，大家下午好。在第二季度，我们在开发和商业组织中继续保持强劲的执行模式。商业团队实现了公司历史上最高的季度收入，这支持了我们重申的全年收入指引。正如他们在之前的季度所做的那样，他们继续寻找新患者，并扩大 Crysvita、DOJOLVI、Evkeeza 和 MEPSEVII 在全球的获取。商业和现场团队也在为我们即将推出的前两种潜在基因治疗做准备，预计将在未来几个月内推出。如果获得批准，这两种疗法将代表对具有重大未满足需求和高紧迫性治疗的疾病的首次治疗。

DTX-401 针对 GSD 1A 的 PDUFA 日期就在几周之后。GSD 1A 患者必须每隔几小时饮用一次玉米淀粉浆，昼夜不停，知道错过一次剂量可能导致他们的死亡。这时刻提醒着他们自己的疾病以及错过剂量的严重后果。在我们的 I/II 期和 III 期研究中，接受 DTX-401 治疗的患者能够显著减少玉米淀粉剂量的数量和频率，达到预先设定的临床意义程度。更重要的是，这种基因治疗使患者能够拥有更正常的葡萄糖代谢，全天大部分时间保持在正常范围内。

DTX-401 载体中缺失的 G6Pase 酶的表达应允许他们的肝脏在禁食或代谢压力期间分解糖原以产生葡萄糖。更好地调节葡萄糖的能力减少了疾病负担，并降低了快速下降到危险葡萄糖水平的潜在风险。现在转到 UX-111。我在 MPS 社区中待了很多年，看到许多 Sanfilippo 患者无助地看着他们的孩子衰退和死亡。Sanfilippo 综合症 A 型迫切需要治疗，但他们一直没有任何选择。Sanfilippo 综合症是一种可怕的神经退行性疾病，孩子们每天都在失去脑细胞。

2 到 6 岁之间的患者逐渐失去认知功能。到 10 岁左右，他们通常卧床不起，依赖管饲，几年间进出医院。他们可能在最后五到十年中变得无反应，通常在青少年时期去世。直到现在，家庭别无选择，只能无助地看着他们的孩子衰退和死亡。根据我们的临床数据，使用 UX-111 治疗可以减少这些患者体内的肝素硫酸，并使他们能够稳定并保持认知功能，相较于自然历史。

虽然研究中各年龄段的患者在接受 UX-111 治疗后显示出益处，但显然，早期治疗显示出更好的结果，通过在他们失去太多功能之前保护他们的大脑。对于像 Sanfilippo 综合症这样的疾病，治疗的紧迫性没有比这更大。等待的时间越长，可能失去的功能就越多。我们在 Crombez 博士的领导下的开发组织一直在与全球的监管机构合作，准备针对 GSDIa 的 DTX-401 和 Sanfilippo A 综合症的 UX-111 的 BLA 提交。这包括准备申请、回应信息请求和支持设施检查。这对于单个 BLA 来说将是一个巨大的工作量。

我们的团队正在同时处理两个生物制剂申请（BLA），这两个申请的 PDUFA 日期相隔一个月。我们对团队为支持这些申请所做的工作充满信心。转向针对安吉尔曼综合症的 GTX-102，这是我们最先进的临床 ASO 项目。在第三阶段的 ASPIRE 研究中，最后一位患者已完成 48 周的随访，团队正在清理和锁定数据库。对于这样的全球研究，整个过程可能需要几个月，我们预计将在九月或十月与您分享解盲后的初步结果。

随着三个重大催化剂即将到来，2026 年下半年将成为我们公司历史上最重要的时期。我们有望为公司、我们服务的社区以及更广泛的罕见疾病医学领域带来一系列令人兴奋的潜在首次，包括 Ultragenyx 的首次基因治疗批准、两种严重且难治罕见疾病的首次 FDA 批准，以及安吉尔曼综合症的首次晚期临床数据。

继续引领罕见疾病医学的未来是一种特权，我们相信，现有产品的持续增长，加上潜在即将推出产品的贡献和严格的费用管理，为 2027 年实现盈利提供了明确的路径。接下来我将把电话交给我们的首席商业官 Erik Harris，他将提供第二季度商业业务和上市准备活动的详细信息。

Erik Harris: 谢谢大家，下午好。正如 Emil 提到的，我们对我们稳定、成功的商业执行感到满意，并且我们继续看到全球基础设施在各产品和地区带来的好处。正如我们在上次电话中所描述的，我们产品的潜在需求依然强劲，但季节性因素可能导致季度间收入的波动。在第二季度，我们看到了预期中的订单强劲反弹，这增强了我们对实现全年指导目标的信心。从北美的 Crysvita 开始，我们的合作伙伴 KKC 正在进行商业化，我们继续看到潜在需求的稳定增长。

在上市八年后，看到持续有新患者开始接受这种治疗，令人感到非常欣慰。在拉丁美洲，Crysvita 在第二季度的表现强劲，得益于患者持续增长和区域订单时机的结合，包括巴西和阿根廷。大约有 50 名患者在本季度开始接受商业治疗，使该地区接受 Crysvita 治疗的患者总数达到 1000 名。如前所述，我们预计订单模式将继续导致季度间的波动，但我们对潜在需求将持续稳定增长充满信心。在土耳其，通过命名患者计划，有超过 100 名患者正在接受 Crysvita 治疗。

与其他国家的情况一样，随着医疗保健专业人员和患者看到这种变革性治疗所带来的好处，需求正在加速增长。现在转向 DOJOLVI，稳定增长的趋势持续。在北美，我们的团队在本季度生成了大约 30 份启动表格，目前大约有 675 名患者正在接受报销治疗。在欧洲，大约有 300 名患者通过命名患者或早期接入计划接受治疗，在科威特获得市场授权后，MENA 地区的增长显著。我们最近在日本开始为患者提供 DOJOLVI 治疗，随后其被列入国家健康保险（NHI）药品价格清单。

我们在需求方面开局强劲，进一步巩固了我们对这个国家代表着持续增长的重要机会的信念。Evkeeza 继续成为我们收入基础的重要且不断增长的贡献者。在美国以外的地区，我们负责商业化。超过 500 名患者在 25 个国家接受 Evkeeza 治疗，我们的团队继续逐国处理报销、支持早期接入，并将合适的患者转为报销治疗。除了单个产品的表现外，这项业务的真正优势在于我们全球商业基础设施的规模、覆盖范围和经验。罕见疾病的商业化需要深入的市场专业知识，包括患者寻找、报销导航和现场执行。

这就是我们的全球团队每个季度所提供的，给我们带来了高度的信心，确保我们为下一个潜在的上市做好准备。我将简要总结一下团队为成功推出 DTX401 和 UX111 所做的准备工作。并行推出两种基因治疗是一项重大任务。我们已经做好准备，为患者提供服务。我们正在认真而有条理地准备，以支持患者、护理人员、临床医生和支付方，从第一天开始。随着我们为这些潜在上市做准备，我们正在积极与合格治疗中心（QTCs）合作，合同和活动按计划推进。

我们相信，他们的强烈参与反映了他们对受 GSDIa 和 A 型 Sanfilippo 综合症影响的患者和家庭的紧迫感，以及他们对我们正在研究的基因治疗临床潜力的理解。我们的市场准入准备工作也在顺利进行，得益于广泛的教育和参与努力。在与支付方的 200 多次接触中，我们很高兴他们认识到这两种疾病所带来的重大未满足需求，并理解在 Sanfilippo 综合症中治疗的特殊紧迫性。支持广泛及时接入的基础已经建立。我们专注于在批准后为符合条件的患者尽量减少障碍，已经为这些潜在上市准备了多年。

我们随时准备将这些产品添加到我们现有的产品组合中，并扩大我们帮助罕见病患者的使命。我将把电话交给霍华德，让他分享更多关于我们财务业绩和指导的细节。

霍华德·霍恩： 谢谢你，埃里克，大家下午好。我将重点介绍我们第二季度的财务业绩、年度指导，并对我们实现盈利的路径提供一些评论。首先是收入，2026 年第二季度的总收入为 2.14 亿美元。Crysvita 贡献了 1.56 亿美元，其中来自北美的收入为 9400 万美元，来自拉丁美洲和土耳其的收入为 5400 万美元，来自欧洲的收入为 800 万美元，这与埃里克刚提到的预期季度时间和趋势一致。DOJOLVI 贡献了 2700 万美元，符合我们对稳定需求增长的预期。Evkeeza 贡献了 2100 万美元，较 2025 年第二季度增长 50%，因为在美国以外的地区推出后需求持续增长。

MEPSEVII 贡献了 1000 万美元，因为我们继续治疗这一超罕见适应症的患者。本季度的总运营费用为 2.89 亿美元，其中包括 3400 万美元的销售成本和 2.55 亿美元的研发及销售、一般和行政费用。总运营费用中包括 3400 万美元的非现金股票补偿。本季度的净亏损为 9200 万美元，或每股 0.90 美元。截至 6 月 30 日，我们的现金及现金等价物和可交易证券为 4.36 亿美元。本季度的运营净现金使用为 9700 万美元，较第一季度显著减少，并与我们在上次电话中讨论的预期一致。

正如我们在新闻稿中提到的，我们重申了对收入和研发及销售、一般和行政运营费用的财务指导。最后，我想分享一些关于我们计划在 2027 年实现盈利的路径的想法。有三个主要因素。首先，来自我们当前产品的持续两位数收入增长，以及潜在即将推出产品的贡献。第二，持续的费用控制和战略资本配置，以支持我们的推出，正如我们在运营费用指导中所概述的。第三，增量的非稀释资本，以通过 DTX401 和 UX111 相关的优先审查凭证的货币化来增强我们的资产负债表，如果获得批准。接下来，我将把电话交给我们的首席医学官，埃里克·克朗贝兹。

埃里克·克朗贝兹： 谢谢你，霍华德，大家下午好。我将开始介绍 GTX-102，或称 apazunersen，我们用于治疗安吉尔曼综合症的反义寡核苷酸。正如埃米尔提到的，我相信你们都在密切关注，我们即将迎来预计在 9 月或 10 月发布的第三阶段 ASPIRE 数据。ASPIRE 研究是一项随机、双盲、假对照研究，招募了具有完整母体 UBE3A 基因缺失的患者，我们的成功标准定义明确。在 48 周的研究中，主要统计α值在贝利-4 认知原始分数（80%）和多领域应答者指数（MDRI，20%）之间分配。这不是一个分层评估，意味着两个终点是并行测试的。

如果贝利认知终点的 P 值小于或等于 0.04，或者 MDRI 的 P 值小于或等于 0.01，我们将拥有一个统计上成功的第三阶段研究。我们设计并赋予研究能力以达到这两个终点，但我们不需要两个终点都达到统计显著性才能获得成功的研究。在第一/二阶段项目中，患者现在已经连续治疗平均三年，最长接近五年，这代表了该领域最重要和最成熟的数据集。这些患者在多个发展领域继续表现出显著的改善，同时保持一致的安全性特征。

第一/二阶段的开放标签单臂数据表明，临床益处远超安慰剂的预期，尽管是在开放标签环境中。我们相信，治疗第一年后的长期经验在评估 GTX-102 在商业环境中提供有意义益处的潜力时更加重要。接下来是 UX143，或称 setrusumab，我们用于治疗成骨不全症的单克隆抗体。去年年底，我们分享了第三阶段 ORBIT 和 COSMIC 研究的结果。

虽然这两项研究在年化骨折减少的主要终点上未达到统计显著性，但我们确实看到了生物活性的明确信号，在骨矿密度和患者报告的结果上有统计学上显著的改善，以及在某些骨骼和高骨折频率患者中的骨折显著减少。从那时起，我们继续分析数据，并与美国和英国的监管机构进行了讨论。根据与 MHRA 的讨论，我们认为在他们考虑审查批准申请之前，可能需要进行一项新的随机研究。

FDA 表示愿意考虑替代的骨折分析方法，我们需要与他们进行更多的对话，以进一步明确支持潜在 BLA 所需的额外临床数据。现在我将电话交还给埃米尔，以提醒大家我们 2026 年的催化剂和一些结束语。

Emil Kakkis: 谢谢你，Eric。我将以我们今年晚些时候的一些重要催化剂结束。完整列表可以在我们网站上发布的公司幻灯片中查看。首先是用于治疗糖原储存病 Ia 型的 DTX401，我们继续与 FDA 合作，准备在 8 月 23 日的 PDUFA 行动日期之前进行相关工作。接下来是用于治疗 Sanfilippo 综合症的 UX111。与 DTX401 类似，我们继续与 FDA 合作，准备在 9 月 19 日的 PDUFA 行动日期之前进行相关工作。最后是用于治疗 Angelman 综合症的 GTX-102，我们预计将在 9 月或 10 月公布 ASPIRE 研究的顶线 III 期数据。

第二季度进一步巩固了我们全球商业业务的持续强劲和我们在为罕见病患者开发首个药物方面的专业知识。我们已为潜在的上市做好准备，继续在整个产品组合中执行，并接近一系列里程碑，这可能会显著扩大我们对患者的影响，并加速 Ultragenyx 的下一个增长阶段。接下来，让我们进入提问环节。操作员，请提供问答指示。

操作员: 谢谢。在此时，我们将进行问答环节。请每次进入队列时限制为一个问题和一个后续问题。要提问，请在电话键盘上按星号 1。确认音将指示您的线路已进入提问队列。如果您希望将问题从队列中移除，可以按星号 2。对于使用扬声器设备的参与者，可能需要在按星号键之前拿起听筒。我们的第一个问题来自 Cantor Fitzgerald 的 Kristen Kluska。请陈述您的问题。

Kristen Kluska: 嗨，下午好。恭喜你们取得了非常强劲的季度业绩。关于 Angelman 综合症，我希望你能提供更多关于这些终点的背景信息。具体来说，FDA 是否已确认一个终点是否足以进行申请。同时理解什么是临床上有意义的。我知道这两个终点都是为了成功而设计的，但它们是否也被设计为能够展示社区认为临床上可接受的结果？谢谢。

Emil Kakkis: 我们与 FDA 讨论了共享主要α值的问题，并在 III 期和脉冲讨论中达成了一致，涉及这两个终点。共享α值意味着在他们的分析中，任一终点都可以是积极的。关于功效，我们是基于我们所观察到的效果进行设计的。我们认为，例如在 Bayley 中，五到六点的变化应该足以达到显著性，而六点的水平被认为是临床上有意义的。对于 MDRI，只有在有临床上有意义的结果时才会得分。也就是说，每个领域的改善需要达到临床意义的阈值。

在这方面，正如你们记得的，在 III 期中，我们看到大约两个领域的净正面结果处于临床上有意义的范围内。由于设计的原因，我们认为 MDRI 只有在有临床上有意义的结果时才会是积极的。此时，我们对这两个终点的方法感到满意，我们认为功效将会是积极的，基于我们的计划，我们将看到数据的到来。谢谢，操作员。让我们进入下一个问题。

操作员: 谢谢。您的下一个问题来自 TD Cowen 的 Yaron Werber。请陈述您的问题。

Yaron Werber: 非常感谢。也许关于 MDRI 终点，我认为这让投资者感到困惑，正如你所提到的，这是第一个也是最重要的次要终点，但它实际上是一个共同主要终点。它在 Angelman 中没有被使用过，但你在其他一些 MPS 疾病中使用过。你能谈谈它的敏感性水平以及它是否在认知方面是一个更好的终点吗，因为它是一个共同主要终点？非常感谢。

Emil Kakkis: 是的。MDRI 方法简单地通过使用临床上有意义的阈值来捕捉多个领域的疗效，以捕捉任何积极的结果。我们所说的是，假设有五到六个终点，如果患者有临床上有意义的变化，就计算并将所有这些临床上有意义的变化加在一起。我们之前在 MEPSEVII 项目中使用过它，在我们的 12 名患者的试验中取得了显著结果。在我们发表的分析中，MDRI 在酶替代疗法试验中检测变化的能力是单个终点的十倍，对吧？这就是我们之前发表的内容。我们认为它的敏感性显著更高。

当你查看 Angelman 的 III 期数据时，即使在 15 名患者的试验中，我们也显示出显著的功效，P 值小于 0.001，即使在小规模研究中。它更强大，因为我们捕捉到了更多的疗效。它的敏感性非常好，但其意义更大，这也是我们想要它的原因。这不仅仅是敏感性。能够通过五个重要领域向家庭展示药物的作用，我认为是对药物在像 Angelman 这样复杂的疾病中作用的更好评估，正如你所知道的，因为你在这个领域工作过。我们认为这只是描述的更好方式。

然而，它是新的且不同，但我们对其临床意义和在像 Angelman 综合症这样多样且复杂的疾病中检测变化的能力充满信心。

操作员: 谢谢。您的下一个问题来自 Citi 的 Yigal Nochomovitz。请陈述您的问题。

Yigal Nochomovitz: 嗯，嗨，你好。我想问一下关于申请计划的事，你们会在 9 月或 10 月即将公布的数据上进行申请吗？额外的研究和额外的基因型也将支持 Angelman 的申请。你能否评论一下关于将包含哪些数据集的操作顺序？谢谢。

埃米尔·卡基斯： 是的。谢谢你，伊戈尔。我们还没有公开讨论我们将如何进行申请。这是一个正在考虑的事项，目前我们不会描述我们的计划。我们正在收集我们项目中所有类型的数据。我们的预期是获得所有类型的批准，但目前我们不会讨论我们的申请时间表。谢谢。

伊戈尔·诺霍莫维茨： 好的。

操作员： 您的下一个问题-

伊戈尔·诺霍莫维茨： 谢谢。

操作员： 谢谢。您的下一个问题来自杰富瑞的莫里·雷克罗夫特。请提出您的问题。

莫里·雷克罗夫特： 嗨。恭喜你们这个季度的表现，谢谢你们接受我的提问。我也想问一个关于安吉尔曼的问题。想知道在研究期间，基于 DMC 的反馈，是否有下肢无力或神经炎症的案例，以及你们如何对这一点进行预期管理以便在顶线披露中使用？我想知道关于三期试验的退组率你们能说的最新情况是什么？

埃米尔·卡基斯： 是的。我们通常不会描述研究的所有细节和操作。老实说，安全性和有效性必须一起评估。研究在进行过程中从未停止或出现任何问题。到目前为止，它一直顺利进行，对吧？没有安全性问题导致研究停止。我会说我们对目前的情况感到满意。我认为我们不期望看到与之前不同的安全性特征，并且在未来也不会。

莫里·雷克罗夫特： 会-

埃米尔·卡基斯： 明白了。

莫里·雷克罗夫特： 你想评论一下我们看到的退组率吗？

埃米尔·卡基斯： 是的。我们不会对此发表评论。这也是目前研究进行的一部分。如果你看看三期项目，我们的退组率非常低，通常是在开始阶段。对于那些在六、八、七、八个月后接受治疗的患者，我们在长期内保持了非常好的持续性。

莫里·雷克罗夫特： 明白了。谢谢。

操作员： 您的下一个问题来自巴克莱的埃莉安娜·梅尔。请提出您的问题。

埃莉安娜·梅尔： 嗨，大家好。谢谢你们接受我的提问。关于安吉尔曼还有两个问题。首先，我想知道你们对安慰剂组在 MDRI 和贝利认知评分上的表现的最新预期，以及你们对不会出现安慰剂效应的信心。其次，我想知道如果你们在两个终点上显示出趋势但未达到统计显著性，你们将如何与监管机构沟通这一潜在申请。谢谢。

埃米尔·卡基斯： 很好。我们之前讨论过安慰剂效应。我认为在贝利认知评分中，我们有自然历史和来自另一项研究的随机数据，效果在贝利认知评分中通常为 1 分或更少，因此不会改变。老实说，安慰剂效应通常不会出现在贝利评分这样的事情上，因为患者并不认知变化应该是什么。如果使用父母的反馈，可能会发生。在这种情况下，我们认为贝利评分出现安慰剂效应的可能性不大。在 MDRI 中，我们正在查看多个不同的终点。有可能其中一些会发生变化。

然而，我们认为临床上有意义的变化的阈值意味着从偏见的角度来看，变化必须相当大才能得分。我认为这应该过滤掉我所称的随机安慰剂变化。在这一点上，我们认为两者都不会出现安慰剂效应。尽管如此，我总是说这是神经学，我们总是必须考虑我们会学到东西。我们认为我们已经设计好以管理任何安慰剂效应，并在两个终点上进行管理。谢谢。

操作员： 您的下一个问题来自-

埃米尔·卡基斯： 就这些。

操作员： 哦。谢谢。下一个问题来自摩根大通的阿努帕姆·拉马。请提出您的问题。

阿努帕姆·拉马： 嗨，大家好。非常感谢你们接受我的提问。埃米尔，你能否稍微澄清一下你关于 GTX-102 和贝利的评论？我想你说你需要五到六分的变化才能相对于安慰剂达到统计显著性。我想这是你第一次真正量化这个。我假设这是原始分数，对吧？如果我没记错的话，在你的三期试验中，你展示了类似的效果，对吧？我只是想知道你能否澄清这些评论。非常感谢。

埃米尔·卡基斯： 是的。我并不是说这是功效的阈值。我是说五、六分是一个临床上有意义的变化，我们的设计是为了检测到这个平均变化。这是我想说的。我并不是说我们只针对这个阈值进行设计。我们有足够的能力去检测任何被认为在这个范围内的临床上有意义的变化。在我们最近发布的数据中，我们说在一年时结合所有数据时接近 10 分。如果你查看所有不同的数据集，它在我们预期的数据范围内。我想说的是，我们有能力。

无论我们检测到什么，都应该是一个临床上有意义的变化，我们有信心能够做到这一点。

阿努帕姆·拉马： 很好。谢谢你的澄清。

操作员： 您的下一个问题来自贝尔德的杰克·艾伦。请提出您的问题。

杰克·艾伦： 很好。谢谢你们接受我的提问，并祝贺你们在这个季度取得的进展。我想就 GTX-102 问一个快速的澄清问题，关于α的分配。我了解到在电话会议上以及最近的电话会议中，你们讨论了将 80% 的α分配给贝利-4 认知终点，20% 分配给 MDRI。我查看了去年七月的入组完成新闻稿，我认为当时的α分配是 90/10。

我只是好奇在入组完成和潜在结果之间的统计数据是否有变化，以及是什么导致了这种变化？

Emil Kakkis: 是的。我们目前的计划是 80/20。90/10 非常相似。我认为它们在实质上并没有什么不同。我们决定将其设定为 80/20。没有特定的日期或其他原因。这只是我们对两者之间分配的看法。我认为这并不会实质性地改变事情，但 MDRI 是非常强大的。我们认为 10% 或 20% 可能足够。我们给了 80%、90% 给 Bayley。在与 FDA 的讨论中，这是我们所持的分配，但他们对我们目前提出的方案感到满意。

Jack Allen: 谢谢你的回复。

Emil Kakkis: 好的。我们进入下一个问题。

Operator: 下一个问题来自 Piper Sandler 的 Allison Bratzel。请问你的问题是什么？

Allison Bratzel: 嗨，下午好，谢谢你们接受我的提问。关于 setrusumab 的澄清，我认为在准备的发言中，你提到 FDA 表示对骨折分析的替代方案持开放态度，但你需要进一步定义 BLA 所需的内容。你能澄清一下吗？你觉得现有的 COSMIC 和 ORBIT 数据集是否足够提交申请？现在生成的开放标签扩展数据有多重要？你们何时能够向市场更新与 FDA 的互动和在美国的前进路径？谢谢。

Emil Kakkis: 是的。我们的评论基本上围绕我们讨论的骨折类型和患者类型，关于他们希望看到的骨折分析。我们所说的是，我们的讨论表明需要一些额外的临床数据，我们需要定义这些数据是什么，目前尚未完全定义。我们现在无法说明仅凭扩展数据是否足够，或者此时是否需要任何额外的数据。好的。我们正在与他们讨论。我认为他们对讨论和前进的路径非常开放，我们只需要制定一个好的计划，以便让我们达到可提交的申请包。

Operator: 谢谢。下一个问题来自摩根士丹利的 Maxwell Skor。请问你的问题是什么？

Maxwell Skor: 很好。非常感谢你们接受我的提问。关于 Angelman，使用集中评估者后，你们是否看到盲法基线数据的变异性相比于 I/II 期有所减少？谢谢。

Emil Kakkis: 我们个人没有查看数据。我们不清楚。我们在管理层并不查看盲法数据。团队会进行这项工作。我们预计这些评审员，都是高度专业和一致的，会帮助减少整体研究的变异性。这就是其重要性所在，以控制它，确保不同地点的评估者或质量和经验的变化不会造成问题。这是我们控制终点的尝试。我现在无法告诉你这一点的效果。我相信这将有助于确保一致性，并给我们在项目中减少噪音的最佳机会。

目前，我们没有任何数据可以告诉你。

Maxwell Skor: 很好。谢谢。

Operator: 下一个问题来自美国银行的 Tazeen Ahmad。请问你的问题是什么？

Tazeen Ahmad: 嗨，大家好。谢谢你们接受我的提问。在财务方面，你们对现金余额和任何潜在融资需求的看法如何？与此相关，我们应该如何看待你们即将推出的 401 和 111 两个项目所需的投资，假设它们都能按时获得批准？最后，你能提醒我们这两个适应症的市场规模可能是多少吗？谢谢。

Emil Kakkis: 当然。好吧，我让 Howard 来讲讲现金融资的部分，但我先谈谈市场规模。对于 DTX401 GSDIa，我们认为在可接触的发达国家大约有 6000 例，这意味着在美国大约有 1500-2000 例。对于 Sanfilippo 综合症，全球有 3000-5000 例，但在美国，我们认为大约是 20% 或 25%。可接触的人群将取决于标签的说明，但我们关注的患者通常可能更倾向于 10 岁以下，而不是 10 岁以上。这大致是我们目前对人群的看法。我让 Howard 谈谈财务方面。

Howard Horn: 是的。谢谢，Tazeen。首先关于投资，我想提醒大家我们对研发和销售及管理费用的指导。这是基于今年或明年与 2025 年的比较。今年是持平或下降低个位数。在 2027 年，至少减少 15%。这两者都包括我们计划为 111 和 401 的推出投资。那里会有新的资金投入。我认为还需要注意的是，这些项目属于我们已经承担的销售结构或包。这是一个高度杠杆的情况，属于有针对性的投资。这是对该部分问题的回答。

关于现金余额，我们报告截至季度末为 4.36 亿美元。至于筹款计划，我们的重点是 PRV 的货币化。获得批准后，我们的意图是货币化我们的 DTX401 PRV 和 UX111 PRV。

Operator: 谢谢。下一个问题来自富国银行的 Ben Burnett。请问你的问题是什么？

Ben Burnett: 嗨，谢谢。恭喜你们这个季度的表现，以及 Crysvita 的良好数字。我想问一下关于 setrusumab 的后续问题。我只是好奇，你们与之交谈的任何监管机构是否表示愿意使用或依赖骨密度作为有效性的决定因素？还是他们仍然需要以某种方式看到骨折率的有效性定义？

埃米尔·卡基斯： 谢谢，本。这是个好问题。目前，BMD 在预测骨折方面的价值尚未得到像在骨质生成（抱歉，是骨质疏松症）那样的证明，后者已经被接受。我们仍在证明这一点。存在一个问题，即潜在的骨病是否会产生这种联系。我们评估认为是的，但目前我们主要关注某种形式的骨折终点作为获得批准的主要方式，而不是使用 BMD。我想我们都同意，BMD 展示了该药物在这些患者中的显著活性。一年内的整体 Z-score 增长是他们骨骼的显著改善。

这让我们充满信心，我认为监管机构也对该药物的有效性充满信心。目前，我会说，BMD 作为批准的主要依据尚未得到认可。

操作员： 谢谢。您的下一个问题来自高盛的萨尔维恩·里希特。请提出您的问题。

莉迪亚·厄德曼： 嗨，我是莉迪亚，代表萨尔维恩。非常感谢您回答我们的问题，并祝贺您取得的进展。关于安吉尔曼综合症，针对下肢无力的前一个问题，FDA 是否提供了关于安全性方面的任何可接受阈值？非常感谢。

埃米尔·卡基斯： 没有提供任何阈值或限制。事实上，我相信在我们最后的对话中，我不确定埃里克是否想对此说些什么。至少在第二阶段结束时，我们并没有太多担忧。埃里克，您对 FDA 的看法是什么？我认为我们没有收到任何限制或最大可能发生的情况。

埃里克·克朗贝兹： 没错。在我们的第二阶段结束会议上，没有讨论下肢无力的问题，正如我所说，我们保持了一致的安全性特征。

埃米尔·卡基斯： 我认为我们从他们那里得到的感觉是，我们已经克服了与他们的这个问题，我认为我们处于良好状态。我们没有进一步的讨论。

操作员： 您的下一个问题来自 RBC 资本市场的卢卡·伊西。请提出您的问题。

谢尔比·希尔： 嗨，团队。我是谢尔比，代表卢卡。关于 GSDIa，PDUFA 即将到来，您能否提供一些关于您对这一决定的信心程度的看法，并谈谈审查的进展？我想具体了解是否有来自 FDA 的信息请求，以及在决定日期之前是否需要清除任何额外的制造部分？非常感谢。

埃米尔·卡基斯： 当然。是的，在审查过程中，我们确实收到了关于 CMC 和临床的信息请求，我们一直在回答这些问题。我们目前无法提供进展的答案。事情正在进行中。我们觉得审查进展正常，我们觉得我们处于良好状态。然而，我们无法预测 FDA 的行动。他们将不得不做出决定。目前，我们所做的一切都是回答他们的问题，并以正常的方式向前推进。

操作员： 您的下一个问题来自 Wedbush 的劳拉·奇科。请提出您的问题。

托马斯·叶： 大家下午好。我是托马斯·叶，代表劳拉。我们有一个问题。在美国识别出的 300 到 400 名圣菲利普综合症患者中，有多少人可能在您期望标签支持的年龄范围内，并且在临床上适合治疗？此外，每年新患者的发生率是多少？谢谢。

埃米尔·卡基斯： 您是在谈论圣菲利普综合症吗？

托马斯·叶： 是的，没错。圣菲利普。

埃米尔·卡基斯： 是的，我以为您在提到圣菲利普。是的。我们尚未公布患者的确切患病率或确诊患病率的精确数字。我们知道，发生率似乎约为每 10 万人中有 1 人，或者每年约有 30-40 名新儿童被诊断。如果您想象他们活到青少年时期，您可以大致了解患病人数的情况，对吧？这样理解可以吗？我们在试验中治疗过的患者年龄达到八九岁。

我们不知道标签中将包含什么年龄范围，但我们已经证明，即使在年长患者中，我们也能在他们能够接受治疗时稳定他们在行走、喂养和沟通方面的功能。我们认为有理由治疗这个年龄段的患者，但我们不知道标签会是什么。这个年龄段的患者中有一个重要的群体，我们感觉他们非常渴望得到治疗。希望这至少能让您对情况有个了解。

托马斯·叶： 明白了。非常感谢您回答这个问题。

操作员： 您的下一个问题来自 Leerink Partners 的约瑟夫·施瓦茨。请提出您的问题。

埃里克·哈里斯： 谢谢。我有一个关于安吉尔曼的双重问题。在第一/二阶段中，是否有特定的贝利认知项目或技能集群对 apazunersen 表现出最敏感？这些技能是否与您期望在 ASPIRE 中驱动分离的技能相同？相关的是，由于 ASPIRE 的主要终点去除了照顾者的输入，并要求孩子在单次测试中展示技能，我们应该如何看待有意义的家庭基础增益可能未被贝利认知评估完全捕捉的风险？

埃米尔·卡基斯： 好的。我们先从最后一个开始。贝利认知的护理评估数量相对较少，我们的终点团队评估认为，这在目前不会对原始评分产生实质性影响。我们对此并不担心。关于 MDR 领域，我们之前在幻灯片中研究和展示的领域与我们现在使用的领域都是相同的。这五个领域是贝利认知，阈值由贝利团队设定。我们还有沟通评分，贝利的接受性沟通。我们使用睡眠评分，还有行为量表，ABC 行为评分，最后是运动评分，可能是 ASA 或贝利。

这就是五个领域。这些领域是我们看到一些有意义的改善的领域，也是对患者重要的领域。所有这些领域都有贡献。如果你查看我们之前展示的热图，我认为你可以看到所有终点都在显著贡献。实际上并不是某一个特别显著。例如，对于睡眠，有些患者对睡眠有很大的影响，因为他们是非常缺乏睡眠的孩子。其他没有睡眠问题的孩子可能就看不到。如果你查看这些终点，我们看到所有这些终点都对 MDRI 有贡献。

没有哪个终点是主导 MDRI 感受的。我们会看到。这就是 MDRI 如此强大的原因。如果你有多个终点都在贡献，当你捕捉到患者所有领域的效益时，你会获得更多的力量。

操作员： 谢谢。您的下一个问题来自 Evercore ISI 的加文·克拉克 - 加特纳。请问您的问题。

钟毅： 嗨，我是钟毅，代表加文。感谢您回答我们的提问。关于安吉尔曼 I/II 期研究的后续问题。看起来该研究最初招募了 74 名患者，而我们迄今为止看到的疗效是基于 40 名患者的队列。您在上个季度提到，根据最近的数据截止，有 53 名患者达到了 12 个月的里程碑。您能提醒我们何时计划分享这些数据吗？此外，特别是对于疗效部分，如果数据与早期队列一致吗？谢谢。

埃米尔·卡基斯： 好的。您提到的是不同的队列和时间。这取决于您是在谈论滴定组，还是在谈论扩展组。这是两个组。在最近的发布中，我们谈到了所有接受治疗的患者，还有一些人在研究早期就退出了。我们在上次季度电话会议上展示的组合数据包括了所有人。

我们展示了扩展组的数据，虽然不是全部，但我们提到的上次电话会议中，所有患者的贝利认知综合得分接近 10 分，这是至少有一年治疗的最完整数据集。这些数据都包含在内。我们目前不打算发布更多的 III 期数据，因为我们在 III 期项目中已经到了这个阶段。我希望这能让您有所了解。我想说的是，我们之前展示的 A 和 B 队列数据，该队列与我们在 III 期看到的非常相似。

基本上，它来自于国际研究中的相同中心。目前，我们对从 III 期学到的东西感到满意，我们已经向您披露了在 III 期中我们所使用的国家和地点的患者的充分评估。

钟毅： 谢谢。

操作员： 您的下一个问题来自 H.C. Wainwright 的拉古拉姆·塞尔瓦拉朱。请问您的问题。

艾哈迈德·加德尔凯里姆： 我是艾哈迈德，代表拉古拉姆。感谢您回答我们的提问。我想知道您能否对下两个产品的上市准备情况提供一些信息。您如何看待首次患者输注的时间？2027 年的盈利目标对产品的预期增长速度有多敏感？谢谢。

埃米尔·卡基斯： 好的。让我谈谈这个，我会让埃里克谈谈上市准备情况，也许你可以谈谈盈利能力。我们绝对在努力确保能够尽快为患者提供治疗，因为有许多患者非常急需治疗。我们正在为此做好准备。因为我们已经在先天性错误领域有两个产品，我们已经有一个团队在现场。我们已经在运营，并且我们将准备以更有计划的方式进行扩展。也许，埃里克，你可以谈谈我们在 QTCs 中所做的，以及我们将如何确保患者尽快获得输注。

埃里克·哈里斯： 是的，补充一下你所说的，我们已经准备了几年，跟随最初的申请。DOJOLVI 和 MEPSEVII 与我们将要联系的机构和医疗提供者之间有大约 75% 的重叠。我们将能够利用我们当前的基础设施，这些基础设施已经扩展以满足我们之前商业产品的需求。我还想强调，这将是我们的第五和第六次产品上市。我们之前成功推出了四个产品。我们当然知道我们在做什么，我们将做好准备。我们已经与多个 QTC 签订了合同，并将在为商业化做最后准备时扩展这一点。

埃米尔·卡基斯： 我们应该在上市时准备就绪。

埃里克·哈里斯： 我们会的。很好。

霍华德·霍恩： 我们会准备好的。也许最后回答你关于盈利能力对新产品发布敏感性的提问。你在电话会议中听到了我之前关于影响盈利能力的不同因素的评论。我们还没有具体说明新产品发布的确切贡献，但我们确实认为它是盈利能力的一部分。我认为重要的是要记住，有很多杠杆可以实现盈利的一年，因此并不是每个新产品发布都是必需的。这是一个幸运的境地，我们有很多不同的收入来源和多种管理资本分配的方式。

艾哈迈德·加德尔卡里姆： 谢谢。

操作员： 谢谢。目前，我们已经结束了问答环节。现在我将把电话交给约书亚·比加进行结束语。

约书亚·比加： 谢谢。这次电话会议到此结束。如果还有其他问题，请通过电话或发送邮件至 [email protected] 联系我们。感谢您的参与。

操作员： 谢谢。所有参与者现在可以断开连接。祝您有美好的一天。