做新药，更要做 “好药”。为更好满足患者对 “好药” 的需求，引导新药研发以满足临床需求为方向，日前，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）公布了《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则（征求意见稿）》（下称 “《指导原则》”）。<img src="https://pub.pbkrs.com/post/2021/longbridge/6ecd75da0e3e7ceae765e80bb384906d.png?x-oss-process=style/lg" original-src="https://pub.pbkrs.com/post/2021/longbridge/6ecd75da0e3e7ceae765e80bb384906d.png"/> 《指导原则》指出：<blockquote>目前，我国抗肿瘤药物研发处于快速发展阶段，新的治疗手段进一步延长了肿瘤患者的生存期，恶性肿瘤呈现慢病化趋势，这使得肿瘤患者对于药物的安全性、治疗体验和生存质量，以及肿瘤受试者在临床试验中的体验都有了更高的期望。以患者为核心的抗肿瘤药物研发的理念，不仅仅体现在对患者的需求、反馈、信息的收集、分析和方法学的完善，而是从确定研发方向，到开展临床试验，都应贯彻以临床需求为导向的理念，开展以患者为核心的药物研发，从而实现新药研发的根本价值——解决临床需求，实现患者获益的最大化。</blockquote>依据《指导原则》要求，未来抗肿瘤药物的研发（肿瘤药占了新药研发的很大一部分），从确定研发方向到开展临床试验，都应贯彻以临床需求、临床价值为导向的药物开发原则。这份被业界视为绝对重磅的文件具有多重意义，不仅有望在未来为肿瘤患者带来更多有价值的国产好药、新药，它同样能帮助中国的新药（肿瘤药）研发走出 “内卷”。<h2>“内卷化” 的新药研发</h2>过去十年，在政策、技术、人才、资本等多方面因素的催化下，国内创新药研发得以迎来一波蓬勃发展。然而，发展也总是伴随着泡沫。眼下创新药领域 “热门靶点扎堆、重复研发严重” 的现象，已经让越来越多的企业感受到了 “内卷” 的压力。以大家熟知的广谱抗肿瘤药 PD-1 单抗为例，据保守估计，除已上市的 PD-1 以外，目前国内还有近 30 家药企在排队研发/上市。也因此，恒瑞医药董事长周云曙会感叹 “现在国内整个 PD-1 市场已陷入囚徒困境，恒瑞的优势稍纵即逝”，而百奥泰则在今年 3 月成为首家宣布终止 PD-1 研发的企业。又如眼科赛道，据了解，目前国内眼科临床试验有接近 6 成都是抗 VEGF 抗体（Anti-VEGF），也就是说，每十个临床实验里面就有六个在做抗 VEGF 抗体。在业内人士看来，这样的情况甚至比 PD-1 更严重，“因为 PD-1 还有各种各样的适应症，而 Anti-VEGF 在眼内注射就只有两三个适应症”。重复研发会带来很多弊端，而其中最直观的一个 “副作用” 就是对包括病人在内的各种资源造成浪费。据华尔街见闻了解，目前有不少临床试验正遭遇患者越来越少、入组不够的窘境。“大药厂还好，不缺病人，但小公司就惨了。就我所知，有公司一个季度才入组一个病人，这样还做什么临床？这还是国内某知名创新药企，而且人家的 PI（Principal Investigator，临床试验的主要研究者，往往是医院的知名临床专家）都是大牌。” 某一级市场的医药投资人表示。这绝非个例。华尔街见闻此前亦获悉，因为病人入组困难，另一家创新药企原本一年就可以完成的一期临床试验，被足足拖了将近两年。并且，这样的情况还困扰着一些 CRO 公司。“很多同质化项目进入临床，占用了很多优质的项目资源，不仅好的药找不到病人，实际上我们也会受影响。” 凯莱英相关人士表示。而《指导原则》的出台则有望让这些问题得以缓解。因为根据文件要求，“新药研发应以为患者提供更优的治疗选择为最高目标，当选择非最优的治疗作为对照时，即使临床试验达到预设研究目标，也无法说明试验药物可满足临床中患者的实际需要，或无法证明该药物对患者的价值”。<img src="https://pub.pbkrs.com/post/2021/longbridge/061f24391a0f4c9b08bc3894a631942d.png?x-oss-process=style/lg" original-src="https://pub.pbkrs.com/post/2021/longbridge/061f24391a0f4c9b08bc3894a631942d.png"/> “简单说来，就是以前一个新药要上市，只要临床试验证明比老药好就能获批，但现在的要求是要比 ‘老药中最有效的那一个’ 好才行。也就是说，每次获批的新药需要解决已上市老药尚不能解决的某些问题。这样一来，获批的新药就会一个比一个更好，新药研发上市的门槛被逐步提高。”临床 CRO 公司昆翎医药创始人兼首席战略官张丹博士告诉华尔街见闻。这又会带来什么结果？“以 PD-1 为例，因为获批上市的产品性能越来越完美，相应的，留下来的临床价值空间也就越来越小，后续开发空间有限，也就不会有几十上百个 PD-1 挤在一起做研发做临床了。” 张丹博士表示。“所以，此次的《指导原则》其实就是对类似 PD-1 这种重复研发严重、不以首先解决临床未知需求的现象提出疑问与纠正。” 他总结认为。<h2>“好药” 是什么？</h2>《指导意见》发布后，市场最关心的莫过于，什么样的新药才算有临床价值？什么样的新药才值得去做？me-too 新药是否已没有生存空间？未来是否只有 me-better、First-in-Class 新药才有存在的意义？“me-too 新药” 简单来说，就是 “微创新新药”，是根据已有的研发成功的药物，采用绕开专利技术的战术，再进行复制并研发成功的新药。这一类新药的化学结构是新的，且拥有自主知识产权，因此够得上一类新药的标准。me-too 新药属于模仿创新，是目前国内新药研发的主要模式，也是创新药研发的起始水平，而 me-better、First-in-Class 新药的层次则更高，其中 First-in-Class 还是全新靶点、全新作用机制的 “原始创新”。《指导意见》出台以后，不少观点认为，me-too 新药将被抛弃，未来只有 me-better 才是重点。但在张丹博士看来，市场如此解读是片面的。“事实上，《指导意见》并没有说非要做 me-better 或者 First-in-Class 新药。《指导意见》强调的是，新药研发要以临床价值为导向，也就是以病人为导向，其实就是你做的这个药一定要让病人觉得更安全、更有效、更好使，这些优点都是 ‘未被满足的临床需求”，而这些优点你也总得占一条。” 张丹博士告诉华尔街见闻。“所以 me-too 也可以做，但一定是要在某些方面更加出色。要么更安全，要么更有效，也可以是在某些病人、某个特定人群中更有效，还可以是依从性更好，比如原来注射，现在改口服，病人更喜欢用，这些都是’ 临床导向’。” 张丹博士表示。“甚至还可以是，单药安全有效还不足以说明优秀，但和另一个药联合用药，比其他单药和联合疗法更安全有效，那也行。” 他说。所以，虽然这份《指导意见》在一些投资人眼里是 “提高了临床试验的设计质量，更看重确切的临床获益，原来 60 分可以过，但现在要 90 分了，临床及新药研发难度被大大提高”，但正如张丹博士所言，在这份《指导意见》的指引下，业界能做的 “创新” 其实还有很多。以药物的安全性而言，这也是此次《指导意见》反复提及的内容。<img src="https://pub.pbkrs.com/post/2021/longbridge/d5e5951cf954337e1258916beb7918c0.png?x-oss-process=style/lg" original-src="https://pub.pbkrs.com/post/2021/longbridge/d5e5951cf954337e1258916beb7918c0.png"/>文件指出：<blockquote>恶性肿瘤作为致死性疾病，在其药物研发中，通常更加关注疗效的提高，而对不良反应的容忍度较高；长期用药安全性也易被忽视。然而，不良反应不仅会影响患者的治疗依从性、增加患者治疗负担，影响患者生活质量，同时，可能由于患者无法耐受药物的不良反应，导致治疗减量或终止，影响患者的最终疗效，或使患者失去治疗机会。随着肿瘤患者生存时间延长，恶性肿瘤逐步呈现慢性病特征，许多抗肿瘤药物需要长期应用，抗肿瘤药物的长期用药安全性就变得越来越重要。在抗肿瘤药物的研发中，应关注肿瘤患者对用药安全性，特别是对长期用药安全性日益提高的需求和期待，将提高和不断改善抗肿瘤药物的安全性，作为重要的研发方向。</blockquote>而据华尔街见闻了解，在 ADC 药物研发领域，目前不管是国外还是国内企业，整个行业普遍只是强调药物活性，而对药物安全性的重视不够，忽略 “降毒” 的必要性。因此，即便是海外上市产品，也还存在着比较严重的毒副作用。ADC 药物（Antibody Drug Conjugates，抗体 - 药物偶联物）由单克隆抗体和强效毒性药物通过生物活性连接器偶联而成，是一种融合了小分子药物细胞毒性和抗体靶向作用的强效抗癌药物，又被称为 “智能生物导弹”，是最近两年备受瞩目与追捧的新药研发方向。目前，国内已有两款进口产品获批上市，包括罗氏的赫赛莱（英文商品名：Kadcyla；通用名：恩美曲妥珠单抗）以及武田制药的维布妥昔单抗（Brentuximab vedotin，Adcetris）。另外，荣昌生物的注射用维迪西妥单抗（商品名：爱地希）也在今年获批上市，这是国内首个获批上市的国产 ADC 药物，用于至少接受过 2 种系统化疗的 HER2 过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者的治疗。除此之外，国内还有多家企业布局该领域，但其实包括荣昌在内，这些国产 ADC 大多都是 me-too 仿创新药，并且有很大一部分是靶向 HER2 靶点，同质化竞争相当严重。那么，在药监局的新政下，这些本土仿创新药还能怎么突围？或许提高安全性也不失为一条好的出路。因此，可以看到的是，药监局《指导意见》出台的核心是挤出那些没有实质临床价值 “新药” 的水分，引导行业做有价值的、符合临床及患者需求的 “好药”。并且，需要指出的是，前者其实并不能代表真正的临床需求，而患者对于好药的需求则会一直存在。

做新药，更要做 “好药”，好药的需求一直在。

新药研发 “内卷”，如何理解药监新政？