神药司美格鲁肽在减肥领域已经家喻户晓，也让 GLP-1 靶点成为明星靶点。但 GLP-1 靶点的潜在疗效，远远不止糖尿病和减肥。NASH（非酒精性脂肪肝）已成为 GLP-1 下一个竞争焦点。NASH 就是大名鼎鼎脂肪肝的下一步说到 NASH 可能大家非常陌生，但是说到脂肪肝，想必就非常熟悉了。没错，NASH 就是脂肪肝发展的下一步。脂肪肝已成体检中最为常见的身体异常的信号，而脂肪肝不受控制就可能发展成为 NASH，肝纤维化，肝硬化直至肝癌。NASH 在过去几十年间都面临着无药可治。一般我们说的脂肪肝是指非酒精性脂肪肝病（NAFLD）中最轻的形态，即为肝脏的单纯性脂肪变性 (无炎症脂肪沉积)，此种形态下，肝脏细胞与脂肪和平共处。而 NASH（非酒精性脂肪性肝炎）则是 NAFLD（非酒精性脂肪肝病）中的严重类型，被定义为5% 以上的肝脏脂肪变性，合并炎症、肝细胞损伤，伴或者不伴纤维化。通俗讲，此时的肝脏细胞已经与脂肪势不两立，开始互相攻击，脂肪产生大量毒性脂质代谢产物引起肝细胞损伤，而损伤的肝细胞为了清除异己释放细胞因子，又会产生大量炎症因子，刺激新的炎症和损伤，杀敌一千自损八百，而肝细胞在清除异己的过程中发生程序性死亡。<img src="https://imageproxy.pbkrs.com/https://wpimg-wscn.awtmt.com/ccab12bd-25f0-4a72-894f-ffd8440ebded.png?x-oss-process=image/auto-orient,1/interlace,1/resize,w_1440,h_1440/quality,q_95/format,jpg" alt="" title="" width="1024" height="373" original-src="https://imageproxy.pbkrs.com/https://wpimg-wscn.awtmt.com/ccab12bd-25f0-4a72-894f-ffd8440ebded.png"/>但真正麻烦的还在后面，肝细胞是可以再生的，但是在反复的炎症反应修复中肝细胞再生变得紊乱和无序，伴随着大量无用的纤维结缔组织产生，久而久之，肝脏就会充盈这些结缔组织，形成纤维化，肝硬化，同时反复的肝细胞新生也大大增加了癌变的风险。NASH 已成为全球最迫切的临床未满足需求之一，市场空间巨大。根据弗若斯特沙利文预测，到2025 年治疗 NASH 药物的市场容量将超过 100 亿美元，其中 2016-2025 年复合增长率可达 20.19%。<h2>NASH——下一个 GLP-1 靶点的竞争领域</h2>随着研究者对 GLP-1 靶点研究的深入，发现 GLP-1 与肝脏细胞受体结合后能降低肝脏脂肪变性、肝细胞损伤和葡萄糖输出，在 NASH 中能减低肝细胞炎性反应和纤维化。目前在 NASH 领域进展最快的也是减肥神药司美格鲁肽。根据诺和诺德公告，司美格鲁肽在治疗 NASH 的 2 期临床中结果积极，在接受最高剂量司美格鲁肽治疗组的患者中，66.7% 患者的 NASH 症状得到消除；在改善患者肝纤维化方面，在接受最高剂量司美格鲁肽治疗的患者中，有 5.8% 患者肝纤维化出现进展（安慰剂组为 21.4%）。 目前在中国已启动司美格鲁肽用于 NASH 的 3 期国际多中心临床试验。当然，在 NASH 领域也吸引了其他竞争者，作为在糖尿病和减肥领域相对落后的默沙东就另辟蹊径，选择 NASH 作为适应症开展竞争。今日，默沙东宣布其 GLP-1R/GCGR 双靶点激动剂 Efinopegdutide 最近被 FDA 授予快速通道资格，用于治疗 NASH。值得注意的是，相同靶点在 NASH 上临床的还有阿斯利康的 Cotadutide 和勃林格殷格翰的 BI456906。而默沙东在宣布 Efinopegdutide 被 FDA 授予快速通道资格的同时，也宣布将在 6 月 21-24 日举办的 EASL 会议上报告 Efinopegdutide 治疗 NAFLD 的2a 期临床数据。稍早时候，默沙东在 6 月 7 日更新了 Clinicaltrials 上Efinopegdutide 在 NASH 适应症上的 2b 期临床试验设计方案。 根据方案，2b 期将入组 300 人。值得注意的是，默沙东为 Efinopegdutide 选择了两个对照组，一组是常规的安慰剂，另一组则是大名鼎鼎的司美格鲁肽。<img src="https://imageproxy.pbkrs.com/https://wpimg-wscn.awtmt.com/0999a9e8-f3e8-4c68-a83e-625b6260e37d.png?x-oss-process=image/auto-orient,1/interlace,1/resize,w_1440,h_1440/quality,q_95/format,jpg" alt="" title="" width="1024" height="606" original-src="https://imageproxy.pbkrs.com/https://wpimg-wscn.awtmt.com/0999a9e8-f3e8-4c68-a83e-625b6260e37d.png"/>相比 2a 期针对司美格鲁肽的临床，2b 期将司美用量进一步增加，从最高 1 毫克增加到最高 1.7 毫克，且用药时间进一步增长，从 24 周延长至 36 周。 <img src="https://imageproxy.pbkrs.com/https://wpimg-wscn.awtmt.com/550c9dca-af45-4b6c-90f6-eb77a839132a.png?x-oss-process=image/auto-orient,1/interlace,1/resize,w_1440,h_1440/quality,q_95/format,jpg" alt="" title="" width="1024" height="677" original-src="https://imageproxy.pbkrs.com/https://wpimg-wscn.awtmt.com/550c9dca-af45-4b6c-90f6-eb77a839132a.png"/>默沙东的临床设计显示了 2 个问题。一方面公司认为在 NASH 适应症上司美有望全球率先撞线获批。见智研究认为，如果一旦司美率先获批，NASH 的用药指南将会改变，如果其他在研公司还是使用安慰剂作为临床对照组，将面临无法上市的风险。此前再鼎引入的电场肿瘤疗法在肺癌上就遇到这个问题，临床做的化疗对照组，但在上市前用药指南变为 K 药。除了非小细胞肺癌，在其他适应症中也有多款在研药物也面临同样窘境。另一方面也说明，默沙东对自己的双靶点药物信心更足，能够在头对头中击败司美格鲁肽，拿到潜在 best in class 产品。因此，从这项临床设计来看，见智研究认为，大药厂的临床设计有着更多严谨性和对未来市场的判断。<h2>在 GLP-1 之外，也有其他靶点在 NASH 成功</h2>除了 GLP-1，THR-β、FGF 等也证明了在 NASH 上的潜力。去年 12 月，美股公司 Madrigal Pharmaceuticals 宣布旗下 THR-β激动剂 Resmetirom 治疗 NASH 的 3 期试验成功。见智研究在此前的文章《全球首款 NASH 新药超预期成功，百亿美元领域，国内谁能跟上？| 见智研究》中提到，从 THR-β靶点来看，国内唯一进入临床的是歌礼制药的 ASC41，公司在 5 年前开始做这个靶点验证，目前进度位于国内第一，国际第三。今年以来在资本市场表现亮眼的 89bio 则是 FGF 靶点代表，44mg Q2W 和 30mg QW 剂量组 NASH 缓解且纤维化无恶化的患者比例分别为 26% 和 23%，是安慰剂组（2%）的 12~14 倍。<img src="https://imageproxy.pbkrs.com/https://wpimg-wscn.awtmt.com/6623b31f-c5d5-428b-bdc8-78384073a17e.png?x-oss-process=image/auto-orient,1/interlace,1/resize,w_1440,h_1440/quality,q_95/format,jpg" alt="" title="" width="1024" height="731" original-src="https://imageproxy.pbkrs.com/https://wpimg-wscn.awtmt.com/6623b31f-c5d5-428b-bdc8-78384073a17e.png"/>随着各靶点药物临床传来好消息，几十年来无药可用的 NASH 领域，终将迎来新药可用。综上，GLP-1 靶点在减肥领域迎来极大成功，但 GLP-1 的未来远不止减肥，随着临床研究的进行，在百亿 NASH 领域将迎来下一个竞争。

GLP-1 靶点的潜在疗效，远不止糖尿病和减肥，NASH 已成为 GLP-1 下一个竞争领域。

减肥神药 GLP-1 的下一个百亿市场——NASH