BBOT 开发兼具抗肿瘤与代谢安全性的选择性 PI3Kα抑制剂 BBO-10203

BridgeBio Oncology Therapeutics（BBOT）是$Bridgebio Pharma(BBIO.US)  的子公司，于 2024 年 5 月从母公司分拆成立。BBOT 计划通过 SPAC 合并实现独立上市，与 $Helix Acquisition Corp II(HLXB.US) 合并后将在纳斯达克交易（股票代码 BBOT），预计 2025 年第三季度完成。

PI3Kα通路在肿瘤信号转导中发挥核心作用，PIK3CA 突变和 RAS 蛋白的过度激活驱动多种癌症进展。传统 PI3Kα抑制剂（如 alpelisib）靶向激酶结构域，但因干扰胰岛素信号常导致高血糖。

7 月 24 日，BridgeBio Oncology Therapeutics Pedro J. Beltran，美国国家癌症研究所 Frank McCormick、Dhirendra K. Simanshu 通讯在《Science》发表论文 “BBO-10203 inhibits tumor growth without inducing hyperglycemia by blocking RAS-PI3Kα interaction”，其开发的 BBO-10203 通过选择性阻断 RAS 蛋白（HRAS、NRAS、KRAS）与 PI3Kα的 RAS 结合域（RBD）相互作用，提供了一种新策略。该共价抑制剂能结合 PI3Kα RBD 的 C242 残基，通过空间位阻阻断 RAS 结合，同时不影响 PI3Kα的激酶活性。结构分析证实，由于 PI3Kα RBD 独特的残基和构象特征，BBO-10203 对 PI3Kα具有高度特异性。

跨基因组亚型的广谱抗肿瘤活性
BBO-10203 在多种癌症模型中表现出对 PI3Kα信号的有效抑制。在 HER2 扩增肿瘤中，该药物几乎完全抑制磷酸化 AKT（pAKT），提示 HER2 驱动肿瘤高度依赖 RAS-PI3Kα交叉对话，可能涉及非经典 RAS 家族成员。携带 PIK3CA 突变的细胞系（尤其是螺旋域变异如 E545K）也表现出显著敏感性，而激酶域突变（如 H1047R）因 RAS 依赖性较低，反应较弱。KRAS 突变肿瘤（包括 G12D 和 G12C）显示中等程度的 pAKT 抑制，进一步支持 RAS-PI3Kα轴的作用。值得注意的是，PTEN 缺失肿瘤因 PI3K 激活不依赖 RAS，仍保持耐药性。

协同组合与克服耐药性
BBO-10203 的疗效在联合治疗中得到增强。在 HER2+ 乳腺癌模型中，与曲妥珠单抗联用可协同抑制生长并持续降低 pAKT，克服 HER2 靶向治疗的耐药机制。类似地，在雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌中，与氟维司群或 palbociclib 联用可增强疗效，凸显 PI3Kα在激素驱动增殖中的作用。KRAS-G12C 突变肺癌常通过激活 PI3K 通路产生适应性耐药，而 BBO-10203 与 KRAS-G12C 抑制剂联用（包括 KEAP1 或 STK11 共突变肿瘤）表现出显著效果。从机制上讲，这些组合同时抑制 MAPK 和 PI3K 信号，阻断关键生存通路。

代谢安全性：核心优势
与传统 PI3Kα抑制剂不同，BBO-10203 不影响葡萄糖稳态。小鼠口服葡萄糖耐量试验显示，即使使用三倍治疗剂量也未引发高血糖或代偿性胰岛素分泌（通过 C 肽检测）。这种代谢中性源于胰岛素介导的 PI3Kα激活（不依赖 RAS 蛋白）得以保留。通过避免干扰胰岛素信号，BBO-10203 克服了现有 PI3Kα抑制剂的剂量限制毒性，适合长期给药。

临床意义与未来方向
BBO-10203 代表了靶向 PI3Kα的新范式——聚焦通路调控而非催化抑制。其对 RAS 和 HER2 驱动肿瘤的疗效及代谢安全性，预示其在精准肿瘤学中的广泛应用前景。正在进行的临床试验将验证这些临床前优势是否适用于人类患者，尤其是与 CDK4/6 抑制剂、内分泌疗法及 KRAS-G12C 抑制剂的组合。若成功，BBO-10203 有望填补 RAS-PI3Kα信号依赖型癌症的治疗空白，同时规避疗效与代谢毒性之间的权衡。

论文链接:https://doi.org/10.1126/science.adq2004