阿斯利康 elarekibep 临床二期

中度至重度哮喘患者常面临气道炎症持续存在、肺功能受损及症状控制不佳等问题。尽管系统性生物制剂已取得显著进展，但其肺部生物利用度有限，且皮下注射给药方式可能带来不便。因此，开发直接作用于肺部的吸入型生物制剂具有重要临床意义，可实现靶向局部给药、提高肺组织暴露并减少系统性不良反应。

4 月 14 日，$阿斯利康(AZN.US) 阿斯利康剑桥研发部 Tania Hugo 通讯在 Respiratory Research 发表论文 Elarekibep, an inhaled anti-IL-4 receptor alpha Anticalin, in moderate-to-severe asthma: a randomized, placebo-controlled phase 2a study (APATURA)。该研究纳入 72 例患者，其中第一部分为对照中度哮喘患者的安全性和药代动力学评估，第二部分为非对照中度至重度哮喘患者的疗效探索。

结果显示，在第一部分中，接受 elarekibep 治疗的患者中约 58.8% 发生至少一次治疗 emergent 不良事件，与安慰剂组 50.0% 相当。大多数不良事件为轻度，主要包括呼吸困难和咳嗽，这些事件通常短暂且自限性，未见严重不良事件。elarekibep 经干粉吸入器给药后吸收平稳，达峰时间中位数约为 3–4 小时，消除半衰期在 7.7 至 20 小时之间。多次给药后观察到系统暴露蓄积，血清浓度在第 28 天仍可检测到。

在第二部分中，elarekibep 3 mg 组于第 4 周显示出与安慰剂相比预支气管扩张剂 FEV1 从基线增加 196 mL 的 LS 均值差异（95% CI: 14.3, 378；p = 0.035）。elarekibep 1 mg 组的相应差异为 23.6 mL（95% CI: −193, 240；p = 0.828）。ACQ-6 评分方面，两剂量组在第 4 周较基线改善数值上优于安慰剂组，整个治疗期间 ACQ-6 应答者（评分下降≥0.5）比例在 elarekibep 组为 76.9%，高于安慰剂组 33.3%。FeNO 水平在第 4 周显示 elarekibep 1 mg 组较基线百分比降低数值最大，但与安慰剂组差异未达统计学显著性。

从机制上讲，elarekibep 作为 Anticalin 蛋白可抑制 IL-4Rα信号传导，该受体在气道上皮和平滑肌细胞上高表达，与 IL-4/IL-13 介导的黏液高分泌、气道高反应性及炎症放大密切相关。临床观察到的肺功能改善提示其可能通过局部阻断 T2 型炎症通路缓解气道梗阻，但研究样本量较小，且早期终止限制了进一步验证。抗药抗体（ADA）在 elarekibep 治疗患者中发生率较高，第一部分中 28/34 例出现治疗 emergent ADA，主要从第 20 天后显现；然而，ADA 阳性与阴性患者间药代动力学参数未见明显差异，且不良事件发生情况无明确关联。

安全性评估显示，两部分研究中 elarekibep 总体耐受性良好，未发现短期安全性问题。实验室指标、生命体征及心电图未见临床显著变化。尽管非人灵长类 13 周吸入毒理学研究中观察到肺部病理改变，包括血管周围单核细胞浸润、肺泡出血及含铁血黄素沉积的肺泡巨噬细胞增多，导致开发终止，但这些发现被认为与慢性临床用药相关，且与其他吸入蛋白类似。该研究中未观察到相应临床表现，支持短期给药的安全性。

与系统性 IL-4Rα靶向单抗相比，吸入递送方式可实现更高肺：血浆暴露比，在较低剂量下聚焦气道药理学作用，从而潜在降低系统性暴露相关风险。研究中观察到的 FEV1 改善与既往系统性生物制剂数据一致，但吸入途径可能为患者提供更便捷的给药选择，并减少注射相关不良事件。该结果提示吸入型生物制剂在中度至重度哮喘管理中具有潜在优势，尤其适用于标准治疗控制不佳的 T2 高型患者。

总体而言，该研究为吸入型 IL-4Rα抑制剂的临床应用提供了初步证据，证实其在短期内可改善肺功能和症状控制指标，同时维持良好耐受性。尽管因非临床安全性发现终止进一步开发，但数据表明开发吸入生物制剂仍具前景，可能优于现有系统性治疗方案，为未来优化哮喘局部靶向治疗策略提供参考。