全球首批！FDA 批准禮來阿爾茨海默病療法

剛剛，美國 FDA 批准了禮來（Eli Lilly and Company）的 Kisunla（donanemab），用於治療出現早期症狀的阿爾茨海默病（AD）的成年人。這些患者包括有輕度認知障礙（MCI）患者以及處於輕度痴呆階段的 AD 患者，患者確認存在澱粉樣蛋白病理。根據新聞稿，每月一次的 Kisunla 是首個有證據表明在澱粉樣斑塊清除後可停止治療的澱粉樣斑塊靶向療法，因此預計該療法可以降低治療成本並減少輸液次數。

此次獲批是基於 TRAILBLAZER-ALZ 2 試驗的結果。根據禮來公佈於 2023 年阿爾茨海默病協會國際會議（AAIC）中的數據，donanemab 可顯著減緩具有阿爾茨海默病早期症狀患者的認知與功能下降、延緩疾病進展。亞羣分析顯示，處於疾病最早階段的受試者獲益更為顯著，與安慰劑相比，其認知與功能下降減緩達 60%。亞羣分析還顯示，75 歲以下的患者從 donanemab 中受益更大。此外，無論患者基線的病理分期為何，donanemab 治療皆能顯著降低其澱粉樣斑塊水平。

▲試驗患者自基線至 76 周的 iADRS 與 CDR-SB 變化（圖片來源：參考資料 [3]）

▲試驗患者腦澱粉樣蛋白、血漿磷酸化 tau（P-tau 217）和疾病進展風險結果（圖片來源：參考資料 [3]）

在 18 個月時，在所有受試者中，donanemab 治療使澱粉樣斑塊平均減少 84%，而此數值在安慰劑組患者中僅為 1%。當患者達到預定的澱粉樣斑塊清除標準，受試者能夠停止使用 donanemab。其中約一半的受試者在 12 個月時達到這一閾值，而約每 10 名受試者中有 7 名在 18 個月時可達到此閾值。

▲試驗安全性結果摘要（圖片來源：參考資料 [2]）

安全性方面，這項 3 期臨牀試驗中澱粉樣蛋白相關成像異常（ARIA）的發生率與此前的臨牀試驗相似。ARIA 是與澱粉樣斑塊清除抗體類療法有關的不良反應，通常表現為大腦某個或多個區域的暫時性腫脹（ARIA-E）或微出血（ARIA-H），可以通過核磁共振成像（MRI）檢測到。分析顯示，在 donanemab 組與安慰劑組中，分別有 205 位（24.0%；52 例有症狀）與 18 位（2.1%；試驗期間 0 例有症狀）患者發生 ARIA-E。此外，donanemab 組與安慰劑組分別有 3 例與 1 例死亡被認為與治療相關。

Donanemab 是一款靶向β澱粉樣蛋白（Aβ）的單克隆抗體，它能與名為 N3pG 的澱粉樣蛋白亞型特異性結合。通過靶向這一亞型，donanemab 能夠特異性地與大腦中的澱粉樣斑塊相結合，從而促進澱粉樣斑塊的清除。

▲截止 2023 年 12 月全球處於活躍狀態的 Aβ靶向阿爾茨海默病療法臨牀進展盤點

注：本表由藥明康德內容團隊根據公開資料梳理，為不完全統計。如有遺漏，歡迎補充。

目前，全球處於活躍研發階段的 Aβ靶向阿爾茨海默病療法中，已有 3 款在美國或日本獲批上市，均為單克隆抗體療法。其餘針對 Aβ靶點的在研阿爾茨海默病療法共分為三大類，為單克隆抗體、預防和/或治療性疫苗，以及小分子藥物。其中，來自於禮來的兩款單克隆抗體療法進展較快，均已進入 3 期臨牀階段。

參考資料：
[1] Lilly's Kisunla™ (donanemab-azbt) Approved by the FDA for the Treatment of Early Symptomatic Alzheimer's Disease. Retrieved July 2, 2024 from https://www.prnewswire.com/news-releases/lillys-kisunla-donanemab-azbt-approved-by-the-fda-for-the-treatment-of-early-symptomatic-alzheimers-disease-302188299.html

[2] Results from Lilly's Landmark Phase 3 Trial of Donanemab Presented at Alzheimer's Association Conference and Published in JAMA. Retrieved July 17, 2023 from https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/results-lillys-landmark-phase-3-trial-donanemab-presented

[3] Sims JR, Zimmer JA, Evans CD, et al. Donanemab in Early Symptomatic Alzheimer Disease: The TRAILBLAZER-ALZ 2 Randomized Clinical Trial. JAMA. Published online July 17, 2023. doi:10.1001/jama.2023.13239