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圖片來源：Pixabay
自從我上次報道 Gain Therapeutics (Nasdaq: GANX) 以來已經有一段時間了，目前這是我在小型生物技術市場中最喜歡的選擇之一，另一個是幾個月前我報道過的 Galectin Therapeutics (Nasdaq: GALT)。這兩家公司都在開發我認為是具有重大醫學突破的產品，並且擁有數十億美元的商業機會。
自從我上次報道 Gain 以來，該股票經歷了有史以來最糟糕的生物技術熊市的末期（約 2021-2023）以及幾輪痛苦的融資，但仍然持續產生令人印象深刻的臨牀前和臨牀數據，在我看來，這些數據遠遠超出了預期。因此，我從未對 Gain 感到如此自信……至少在任何沒有收入的微型生物技術公司中，我的樂觀程度是可以理解的。我相信 Gain Therapeutics 的價值遠遠超過其當前的市值，並且代表了一個引人注目的投資機會，儘管作為一家中早期臨牀階段的生物技術公司，仍然存在顯著的風險。
Gain Therapeutics 是一家臨牀階段的生物技術公司，專注於開發滿足未滿足醫療需求的療法，特別是通過其 Magellan（前身為 SEE-Tx）基於物理學和 AI 增強的藥物發現引擎開發的別構小分子藥物。其主要藥物候選者 GT-02287 正在開發中，可能成為帕金森病的首個疾病修飾藥物，公司在其管道中還有其他幾種通過 Magellan 平台發現的有前景的別構藥物。帕金森病是一個數十億美元的市場，對於任何能夠開發出顯著影響患者生活的疾病修飾藥物的公司來説，具有巨大的商業潛力，而目前的藥物僅能幫助管理症狀，幾乎無法延緩困擾許多患者的不可避免的認知和系統性衰退。
Gain Therapeutics 的歷程
Gain 最初專注於溶酶體和罕見疾病，該公司在幾年前上市，恰逢生物技術和小型股市場的劇烈崩潰，這對依賴融資的無收入生物技術公司來説是雙重打擊。然而，在這個困難時期，GT-02287 的開發進展非常積極。
關於 GT-02287
GT-02287 是一種別構調節劑，作用於酶葡萄糖腦苷酶（GCase），旨在穩定 GCase 的翻譯，並基本上增強或修復內源性 GCase 的缺陷——換句話説，就是在 GCase 無效時使其發揮作用，例如當一個人有使其 GCase 無效的基因突變時。
最初的關注 - 遺傳性溶酶體疾病
該化合物最初是為戈謝病設計的，這是一種由 GBA1 突變（編碼 GCase）引起的遺傳性溶酶體疾病，具有顯著的未滿足醫療需求。然而，隨着 GCase 在帕金森病（PD）中的關注度上升，GBA1 成為帕金森病的主要遺傳風險因素，該公司明智地將重點轉向帕金森病這一更大的商業機會——這是一個擁有數十億美元商業機會的市場，更有可能吸引投資者的興趣。
轉向帕金森病——更大的風險……但更大的回報
開發疾病修飾性 PD 藥物的主要風險是，這種藥物可能只在具有 GBA1 突變的帕金森病患者中效果顯著（約佔帕金森病患者的 10-14%）。這種邏輯基於這樣一個事實：GBA1 突變的 PD 患者更可能是由於 GCase 缺陷導致的疾病，而非特發性 PD 患者的疾病是由其他因素引起的，僅導致 GCase 缺陷不那麼嚴重。然而，這種基因聚焦的療法可能會有效，因為 GCase 缺陷與 𝛼-syn 聚合物形成反饋循環，這是 PD 的標誌。
在正常情況下，溶解的 α-突觸核蛋白會被細胞的溶酶體降解。在帕金森病（和戈謝病）中，𝛼-syn 聚合物是由於溶酶體功能失調（GCase 缺陷）而形成的，這些聚合物進一步損害 GCase 的生產和輸送（到線粒體和溶酶體），導致功能失調狀態的加劇。因此，人們希望 GT-02278 可能通過糾正這種疾病反饋循環在特發性 PD 中顯示出療效。
戈謝病葡萄糖腦苷酶與 α-突觸核蛋白在突觸病中的雙向致病循環（Cell.2011 年 7 月 5 日）
由於 GCase 在特發性 PD 患者中也被認為是缺乏的，因此這種方法是有希望的。然而，尚不清楚是否可以恢復特發性 PD 患者的活性 GCase 水平，以及這種恢復是否會轉化為臨牀效果——仍然存在許多未知因素。然而，認為這種藥物可以在包括特發性 PD 患者在內的 PD 常見遺傳變異中有效的理論邏輯相對穩固。
Gain 的數據屢次超出預期
在過去幾年中，Gain 發佈了幾輪臨牀前研究數據和臨牀數據，每一次都超出了我的預期。在我看來，自從 2023 年撰寫關於 Gain 的文章以來，該公司在每一個新數據集上都表現出色。
Gain 進行的幾項臨牀前研究顯示出巨大的潛力，但這些研究本質上是由 GCase 功能障礙誘導的 PD 模型（無論是基因（GBA1）誘導，還是由 Conduritol-β-epoxide（CBE）誘導，因為 CBE 不可逆地與 GCase 的活性位點結合）。在我看來，糾正臨牀前模型中產生的確切問題表明該藥物（在這種情況下為 GT-02287）確實實現了其設計目的（使 GCase 從功能失常狀態中恢復），但並沒有回答病理生理學的問題，即糾正 GCase 活性是否能對帕金森病產生臨牀影響，而這種影響在實際人類中可能主要由 GCase 功能障礙驅動，也可能不是。
然而，有兩個 PD 臨牀前模型主要通過損害線粒體來模擬 PD，即由毒素羅騰農誘導的模型和 MPP+ 模型。首先，Gain 之前已經發布了使用羅騰農模型的數據，並提供了 GT-02287 治療羅騰農誘導的 PD 齧齒動物的功能（運動）改善的有力視頻。我不會詳細討論，因為我之前已經覆蓋過這一點，但確保線粒體中的 GCase 活性得到改善是 Gain 的競爭對手似乎無法做到的事情之一（沒有數據，但理論上他們也無法做到），這也是我認為 Gain 的藥物優越的主要原因之一。
Gain 2025 年 12 月企業介紹
<h2>Gain 的新帕金森病數據</h2>
最近，該公司在一個使用培養的老鼠中腦多巴胺能神經元的臨牀前模型中測試了 GT-02287，這些神經元被線粒體毒素 MPP+ 損害。這是一個常見的 PD 模型，但它不是基於 GCase 或 GBA1 的模型，因此任何治療效果將更能證明 GT-02287 解決了潛在的 PD 病理生理，而不是糾正用於模擬 PD 的確切途徑（例如，在損害 GCase 後修復 GCase）。結果值得注意，GT-02287 保護了神經元及其線粒體免受 MPP+ 誘導的線粒體複合體 1 損害。
GT-02287，一種用於治療帕金森病的臨牀狀態別構 GCase 調節劑，保護多巴胺能神經元免受線粒體毒素 MPP+ 的影響
這些結果強化了之前一項在 C57BL/6 小鼠上的體內研究（2024 年）的發現，其中小鼠通過 CBE（強效、不可逆的 GCase 抑制劑）和α-突觸核蛋白預形成纖維誘導了帕金森病。在誘導帕金森病幾天後，給予 GT-02287，結果令人印象深刻地_完全_恢復了運動功能，測量方法為懸掛測試（即，完全恢復帕金森病的運動功能）。
GT-02287，一種臨牀階段 GCase 調節劑，改善線粒體功能並在 GBA1-PD 模型中提供神經保護作用
這些結果讓我深感震撼，並且是該藥物在真實帕金森病中可能產生奇蹟的第一個跡象，但我對這項研究的一個小保留是它是一個 GCase/GBA1 誘導模型。然而，前述 MPP+ 模型的發現補充了這項研究的主要缺陷，二者結合在一起極大地增強了信心——儘可能多的臨牀前證據表明，該公司可能抓住了 “瓶中閃電”。
這些臨牀前數據仍未完全回答 GT-02287 是否能在臨牀上有效，特別是在特發性 PD 患者中。這些不同的臨牀前模型是否綜合準確模擬了真實的帕金森病？
Gain 發佈了其 1 期試驗中劑量遞增組的數據，該藥物能夠在幾名健康志願者中平均提高 GCase 53%。預計內源性穩態反饋機制會阻止 GCase 在那些可能未受損的患者中增加，但似乎即使在健康人羣中，GCase 也可以通過該藥物 “調高”。
Gain Therapeutics 2025 年 12 月企業介紹
GT-02287 真正引人注目的是，初始劑量遞增發現後，進行了 1 期臨牀結果的中期讀數，針對一些完成 90 天給藥的患者。這些患者中許多是特發性 PD 基因型——這對潛在擴大藥物市場規模（TAM）約 8-10 倍特別感興趣。
Gain Therapeutics MDS-2025 中期 1b 基線人口統計
在中期讀數中，臨牀療效通過 MDS-UPDRS（運動障礙協會統一帕金森病評定量表）進行測量。UPDRS 是一個 0-4 評分系統（針對每個問題）用於評估帕金森病的運動和非運動症狀，評分如下：
<ul>
<li>第一部分：思維、行為和情緒</li>
<li>第二部分：日常生活活動（ADL）</li>
<li>第三部分：運動檢查</li>
</ul>
該公司的 MDS-UPDRS 評分讀數包括九名患者，其中一些是特發性 PD 患者（如上所示）。
Gain Therapeutics MDS-2025 中期 1b 數據
考慮到 MDS-UPDRS 評分通常每年增加約 4-5 分（研究結果各異），在 90 天內減少 4.6 分代表了明顯的治療效果，可能是一個真正的疾病修飾效果，儘管需要更長期的治療來確認這一效果。此外，有提到幾名患者的嗅覺_恢復_，值得注意的是，嗅覺並不是 MDS-UPDRS 中考慮的特定項目，而它是早期帕金森病的首個症狀之一，常見於大多數帕金森病患者。在我看來，儘管需要注意這些數據仍處於早期階段，但這具有突破性，特別是由於臨牀反應的相對一致性，只有兩名患者在 90 天內評分增加。人們不得不問，這些患者是否只是尚未對藥物產生反應，更多的時間可能會帶來臨牀反應。
過去幾年發佈的每一組數據都超出了我的預期。
<h2>即將發佈的數據</h2>
Gain 將在接下來的幾周/幾個月內發佈其完整帕金森病 1b 期試驗的 90 天結果數據。正在評估有或沒有 GBA1 突變的患者，結果可能會完全彌補所有令人印象深刻的前臨牀數據與臨牀之間的差距。功能結果數據將包括 MDS-UPDRS 的變化，這是一個標準的醫生報告和自我報告的帕金森病量表，可能還包括 OFF 狀態和其他標準功能量表，如 MoCA、ADL 等。將分析幾個生物標誌物，包括 GCase 活性、神經酰胺（GCase 分解的化合物）、溶酶體和線粒體標誌物，以及炎症標誌物。
<h2>GT-02287 是 Magellan 平台的證明</h2>
Gain 的潛在重磅帕金森病藥物在實驗室和臨牀中表現出色。其成功的一部分可能歸因於其全酶設計和 Magellan 的優化。全酶藥物不與蛋白質的活性位點結合，因此可以表現出更好的特異性（不與類似的非靶蛋白結合），從而轉化為更好的耐受性和潛在的更好療效（全酶調節劑可以增強或抑制蛋白質）。幾年前，藥物發現平台公司在市場上擁有高估值，但這些平台需要得到驗證。Magellan 交付了一種潛在的重磅藥物，擁有我見過的一些最令人印象深刻的前臨牀和早期臨牀數據，因此在我看來，Gain 的 Magellan 平台應該因其管道而獲得溢價估值，其他全酶藥物開發公司也以數十億美元被收購（Vividion 被拜耳（OTCMKTS: BAYRY）以 15 億美元加 5 億美元 “生物獎金” 收購）。Vividion 最先進的資產仍在進行 1 期臨牀試驗。
該公司有潛力從 GT-02287 中產生數十億美元的收入。我之前估計該藥物的峯值銷售額約為 10 億美元。然而，在過去兩年中，隨着新生成的中期臨牀數據，我相信這個數字現在可能會顯著更高，原因在於定價能力和更高的市場接受度（帕金森病患者人數預計從 100 萬增長到 120 萬，到 2030 年，疾病修飾療法的年費用為數萬美元）。在與 Lou Basenese 的採訪中提到了 50 億美元的年銷售額數字。
我假設淨價格為 30,000 美元，預計在美國 120 萬帕金森病患者中市場滲透率為 17%。使用 15% 的折現率，預計 10 年達到峯值銷售，3 倍峯值銷售倍數，20% 的批准概率，以及 5000 萬股流通股，我得出的每股估值為 18.15 美元。假設全球銷售額大約是美國峯值銷售額的兩倍，該公司僅基於 GT-02287 的估值將為每股 36.30 美元。這個估值大約是當前價格的 10 倍，接近 20 億美元的市值，我認為這個估值並不誇張。
作為比較，默克（NYSE: MRK）最近與 Valo Health 達成合作，“發現和開發帕金森病及相關疾病的新療法”，其中 “前期和潛在里程碑付款總額超過 30 億美元。” 這項合作僅僅是為了生成具有新靶點的新藥（即在前臨牀開發階段之前）。因此，確實，這種資金（&lt;2 億美元）可能僅用於生成化合物！
最終，我同意幾位更樂觀的分析師對該股票的覆蓋，他們的目標價格在每股 8-12 美元之間。隨着 GT-02287 的風險降低和時間的推移，我的估值（甚至比我的估值更高，因去風險事件）可能會成為現實，但這種股票重新定價預計在 12-18 個月內不會發生，除非公司被收購。鑑於出色的數據、首發市場潛力、對帕金森病患者的潛在突破性進展以及強大的經濟效益，我相信一家大型製藥公司最終將擁有 GT-02287 的權利，如果不是 Gain 的全部權利。順便提一下，CNS/神經學收購在今年超越了腫瘤學的美國併購首位。
<h2>風險</h2>
儘管數據令人興奮，Gain 仍然是一家微型、早期階段、尚未產生收入的生物科技公司，需要資金來推進臨牀研究。臨牀試驗可能會令人失望，市場可能會動盪，這可能使公司籌集資金變得困難。該公司目前沒有資金進行 2 期試驗，但有足夠的現金用於幾季度的開支。
<h2>股票動量</h2>
我注意到 Gain 在社交媒體上正在獲得動量。雖然保持對社交媒體驅動的投資趨勢的健康懷疑是好的（有時它們是正確的，有時是錯誤的 - 值得注意的是，埃隆·馬斯克在特斯拉（NASDAQ: TSLA）財報電話會議（2020 年 1 月）中表示，散户投資者比機構投資者有更好的洞察力），我注意到對被低估公司的社交媒體關注度增加與圖表突破和優秀的股票表現相關。
最近，這對我持有超配頭寸的幾家公司來説是正確的，我在它們變得流行之前的幾年就持有了這些頭寸。雖然我對這些投資的時尚性持懷疑態度，但我不得不承認，在這些股票獲得真正的社交媒體關注後，許多股票現在的估值比之前更為合理（ASTS、ONDS、GALT，分別以 3 美元、1.50 美元和 4 美元的平均價格購買，持有期約為 2.5 年、3.5 年和 8.5 年）。因此，雖然不追逐社交媒體趨勢，我只是認為並注意到 GANX 股票在社交媒體上獲得關注可能是價格上漲的一個跡象，儘管我對散户投資者趨勢持懷疑態度。
例如，Lou Basenese 對 Gene Mack 的採訪在 X 上發佈，觀看次數接近一百萬。
公司的數據非常出色，管理團隊備受尊重。特別是董事會主席 Khalid Islam 博士在指導多家公司方面有着成功的長期記錄，他曾在擔任首席執行官期間將 Immunomedics 以 220 億美元出售給 Gilead (NASDAQ: GILD)，並將 Gentium 以 10 億美元出售給 Jazz (NASDAQ: JAZZ)。Gain 的首席執行官 Gene Mack 是一位成功的生物科技分析師，瞭解投資者和資本市場，尤其是 Gain 領先項目的價值。通常情況下，小公司管理層是薄弱環節，但在 Gain 的情況下可能不會如此。我相信管理層的交易經驗將在未來幾個月內得到運用，因為額外的帕金森病數據將被髮布，同時大型製藥公司會重新考慮讓競爭對手獲得這款潛在重磅藥物的權利。
首席執行官 Gene Mack 在與 Lou Basenese 的採訪中表示，股價在每股 10 美元、15 美元和 20 美元時都是買入機會（意譯）。在帕金森病方面，每年有數十億美元的收入機會，並且在阿爾茨海默病、戈謝病和路易體痴呆方面也有潛在應用。他曾是一名分析師，知道始終要保持謹慎，絕不誇大。儘管未來從來沒有確定性，但我不認為他在誇大其詞。
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GANX

Gain Therapeutics 正在開發 GT-02287，這是一種潛在的首個可改變疾病進程的帕金森病藥物，採用其 AI 增強的 Magellan 平台。儘管生物技術市場面臨挑戰，Gain 仍展示了令人鼓舞的臨牀前和臨牀數據，使其成為一個引人注目的投資機會。該藥物針對 GCase 缺乏，給遺傳性和特發性帕金森病患者帶來了希望。Gain 的數據始終超出預期，突顯了其在數十億美元的帕金森市場中的潛力

Gain Therapeutics 的突破性早期數據為其提供了開發帕金森病首個疾病修飾藥物的機會