Foghorn Therapeutics NASDAQ: FHTX 的總裁兼首席執行官 Adrian Gottschalk 表示，該公司是圍繞染色質調控的理念建立的，特別是 BAF (SWI/SNF) 染色質重塑複合體，代表了一組廣泛且具有臨牀相關性的腫瘤靶點，這些靶點在歷史上一直難以藥物化。
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在由 Guggenheim 高級生物技術分析師 Michael Schmidt 主持的爐邊談話中，Gottschalk 指出，過去十多年中的基因組測序工作顯示，大部分癌症都包含染色質調控機制的改變。他表示，研究人員最初將這些複合體視為 “基礎” 成分，但後續的研究將其與多種腫瘤類型的癌症生物學聯繫了起來。他説，困難在於許多與癌症相關的改變是功能喪失事件——意味着蛋白質缺失——而系統中的其他靶點在健康細胞中可能看起來非常相似，從而造成選擇性挑戰。
<h2>為什麼染色質靶點引起了興趣——競爭有限</h2>
Gottschalk 表示，在腫瘤中，早期測序工作發現單一重塑複合體的突變在 “20% 以上” 的癌症中被識別，當擴展到包括轉錄因子和其他 DNA 三維結構的調控因子時，“50% 以上” 的癌症顯示出與此生物學相關的某些改變。他將藥物化這些系統描述為一個高門檻的事業，這反過來可能限制某些靶點的競爭強度。
<h2>管道概述：與禮來合作的 SMARCA2 和三個未合作項目</h2>
Gottschalk 強調，該公司最先進的努力與禮來合作，基於 2021 年 12 月宣佈的合作關係。主要合作項目針對 SMARCA2，定位為在 SMARCA4 突變或缺失的腫瘤中採用合成致死的方法，主要關注非小細胞肺癌 (NSCLC)。
他還概述了公司在禮來合作之外追求的三個額外靶點：
<ul>
<li>CBP：被描述為在 ER 陽性乳腺癌和某些合成致死環境中相關。</li>
<li>EP300：被描述為 CBP 的 “姐妹蛋白”，在包括多發性骨髓瘤和瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤在內的血液惡性腫瘤中具有相關性。</li>
<li>ARID1B：被討論為該領域在選擇性藥物化方面面臨挑戰的另一個靶點，與 ARID1A 生物學相關。</li>
</ul>
對於 CBP、EP300 和 ARID1B，Gottschalk 表示 Foghorn 正在追求 靶向蛋白降解 以實現與密切相關蛋白之間的選擇性。
<h2>SMARCA2 策略、選擇性方法和 NSCLC 患者機會</h2>
關於 SMARCA2，Gottschalk 表示選擇性很重要，因為 SMARCA2 和 SMARCA4 非常相似——在氨基酸序列上 “90% 以上相同”——而且它們的 ATP 酶口袋 “幾乎相同”。他説，Foghorn 的早期優勢在於能夠在其天然狀態下測試化學物質對整個 BAF 機制的影響，比較由 SMARCA2 和 SMARCA4 驅動的複合體。他補充説，合作的 SMARCA2 化合物結合在一個 別構口袋 中，避免了一些與 ATP 酶靶向相關的非靶向挑戰。
他估計 SMARCA4 突變發生在大約 5% 的所有癌症 中，並表示 NSCLC 中大約 10% 的病例存在 SMARCA4 突變。他説，合作方認為大約 “六到七” 個 SMARCA4 突變患者中可能有相關的功能喪失改變，預計對該項目的 SMARCA2 抑制劑有反應。以每年約 200,000 到 230,000 新患者的美國 NSCLC 發病率為基礎，他估計每年大約有 15,000 名美國患者可能相關，考慮到歐洲、日本和其他市場，潛在數量可能 “翻倍或三倍”。
<h2>臨牀狀態：全球第一階段正在進行補充</h2>
Gottschalk 表示，由禮來運營的第一階段研究，費用按 50/50 分攤，已於 2024 年 10 月 開始給患者用藥。他報告稱 16 個美國站點 和 5 個日本站點 已開放，並在 法國、德國、西班牙、韓國 於 12 月和 1 月期間開放了額外站點。該試驗的升級部分允許任何實體腫瘤組織學，只要患者有 SMARCA4 突變。
他説，合作方 尚未達到最大耐受劑量，並對迄今觀察到的安全性和耐受性 “感到滿意”。在第四季度，他表示試驗開始 補充隊列，這可能是由於達到被認為能達到 “IC90 覆蓋” 的暴露特徵和/或臨牀活動；他説合作方尚未披露這些因素中哪個驅動了補充。 enrollment 進行得很順利，升級仍在繼續。
關於時間，Gottschalk 表示，他預計合作方將在 年中 有足夠的信息——可能提前或推遲幾個月——以決定是否進入 劑量擴展。他補充説，在補充中，合作方優先考慮 具有功能喪失 SMARCA4 突變的 NSCLC 患者。
<h2>單藥預期、組合和同行學習</h2>
Gottschalk 表示，他預計——並且個人 “需要看到”—— 臨牀上有意義的單藥活性，包括客觀反應及其持續時間，儘管他預計長期來看組合方案將很重要。他對比了沒有 SMARCA4 突變的前線轉移性 NSCLC 患者與有 SMARCA4 突變患者的結果，表示免疫化療反應率和生存指標在 SMARCA4 突變人羣中大約減半。他還指出，許多正在進行升級/補充的患者處於第四或第五線治療階段，生存期可以以周為單位進行衡量。
他説未來的發展將旨在 “儘可能快地” 進入前線設置，可能的組合包括 pembrolizumab，加或不加化療，如果該項目推進，這些組合隊列預計將成為擴展階段的一部分。
在被問及同行驗證時，Gottschalk 討論了 Prelude 的 SMARCA2 降解劑工作，引用了在肺癌、食道癌和胃癌中報告的部分反應，並表示這些項目的中止強化了他對 SMARCA2 需要非常高的靶向結合（對於降解劑，“90% 以上” 且可能 “95% 以上” 的持續）的看法。他還表示，SMARCA4 功能喪失突變類別之間的差異表明，試驗應豐富最相關的 “第一類” 人羣，以產生更清晰的信號。
關於全資擁有的項目，他表示 CBP 在 ER 陽性乳腺癌中顯示了臨牀前單藥活性，包括在 CDK4/6 耐藥模型中，並且每週一次的皮下長效製劑已完成為期四周的非 GLP 毒性研究的在生部分，所有動物在低、中、高劑量下均存活。至於 EP300，他表示該項目正朝着在年中進行非 GLP 毒性研究的方向發展，同樣使用長效製劑，並提到由於與多發性骨髓瘤中基於 cereblon 的 IMiD 療法結合的潛在問題，暫停了基於 cereblon 的降解劑方法。
Gottschalk 還提到了 CellCentric 在多發性骨髓瘤中的臨牀工作作為驗證，同時指出雙重 CBP/EP300 抑制與骨髓抑制和細胞減少症相關；他説 Foghorn 的策略旨在通過在 CBP 和 EP300 項目中的選擇性來避免這種情況。
<h2>關於 Foghorn Therapeutics NASDAQ: FHTX</h2>
Foghorn Therapeutics 是一家臨牀階段的生物技術公司，專注於癌症新型表觀遺傳療法的發現和開發。該公司利用其專有的靶向蛋白髮現平台，識別和設計小分子抑制劑，以調節參與腫瘤生長和存活的染色質調控蛋白。通過靶向控制基因表達的機制，Foghorn 旨在通過精準醫學解決腫瘤學中的未滿足需求。
該公司的主要候選藥物 FHD-286 是一種選擇性抑制變異 SWI/SNF 染色質重塑複合物的抑制劑，目前正在對具有特定 SMARCA2 和 SMARCA4 改變的實體腫瘤患者進行 1 期臨牀試驗評估。
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Foghorn Therapeutics 首席執行官 Adrian Gottschalk 討論了公司在染色質調控方面的重點以及與禮來的合作，進行針對 SMARCA2 的 1 期臨牀試驗，特別是在非小細胞肺癌（NSCLC）方面。他強調了由於選擇性問題，針對染色質靶點的藥物開發所面臨的挑戰，以及他們的 SMARCA2 抑制劑的潛在市場，估計每年約有 15,000 名相關的美國患者。該試驗於 2024 年 10 月開始給藥，目前進展順利，全球多個地點已開放，合作方對今年晚些時候進入劑量擴展持樂觀態度

Foghorn Therapeutics CEO Talks Lilly-Partnered SMARCA2 Phase 1 and New Degrader Targets at Conference

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Foghorn Therapeutics 的首席執行官在會議上談論與禮來合作的 SMARCA2 一期試驗以及新的降解劑目標