<p>來自 Nurix Therapeutics（納斯達克代碼：NRIX）的高管們在最近一次關於公司免疫學和炎症（I&amp;I）工作的討論中，闡述了他們為何認為靶向蛋白降解在炎症性疾病中可能優於傳統的小分子抑制劑。儘管 Nurix 通常與其腫瘤學項目相關聯，但公司領導認為其以 BTK、IRAK4 和 STAT6 為中心的 I&amp;I 管線 “在某種程度上被忽視”，儘管在他們看來，這一管線 “非常強大”。</p>
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<h2>Nurix 為何認為降解劑在 I&amp;I 中能超越抑制劑</h2>
<p>公司強調了降解劑相對於抑制劑的兩個主要優勢。首先，降解劑會去除整個靶蛋白，而不僅僅是其酶活性。對於 BTK 和 IRAK4 等激酶靶點，Nurix 表示這很重要，因為這些蛋白不僅可以通過其催化活性進行信號傳導，還可以通過非酶的 “支架” 功能進行信號傳導，而抑制劑可能無法完全解決這一點。</p>
<p>Nurix 指出其腫瘤學工作的先前觀察作為支持證據，描述了 BTK 在激酶功能被破壞時仍能驅動腫瘤生長的案例，公司表示這提供了支架活性在臨牀上相關的臨牀證據。公司補充説，在其檢測中，支架驅動的信號傳導在某些情況下可以佔到通過特定節點的信號傳導的近一半，並表示在某些細胞比較中，降解劑可以提供比抑制劑更深的反應。</p>
<p>其次，Nurix 強調了降解劑能夠靶向傳統上難以被小分子抑制的蛋白質的能力。作為例子，公司描述了 STAT6——一種轉錄因子——缺乏傳統的酶活性位點，這使得經典的抑制劑方法具有挑戰性。Nurix 表示，使用降解劑只需在蛋白質的某個位置結合即可通過泛素 - 蛋白酶體系統觸發降解。</p>
<h2>STAT6 項目 NX-3911：與賽諾菲的合作及選擇性數據</h2>
<p>Nurix 討論了其 STAT6 降解劑項目 NX-3911，該項目與賽諾菲合作。根據討論，賽諾菲在去年延長其選擇權後接管了 IND 啓用研究，並預計將在今年提交 IND。Nurix 表示，除了 “行業標準” 的預期外，無法獲得關於具體限制項目或時間的額外信息，並指出項目進展的公告將由賽諾菲負責。</p>
<p>Nurix 將 STAT6 降解框架設定為旨在模擬基因敲除表型，稱 STAT6 敲除在動物中是一個 “很好的表型”：整體健康，但缺乏 IL-4/IL-13 信號，因此缺乏 2 型炎症反應，同時保持其他免疫系統完好無損。</p>
<p>關於結合細節，公司表示尚未披露 NX-3911 在 STAT6 上的結合位點。Nurix 將 STAT6 配體的發現歸因於其專有的 DNA 編碼庫（DEL）方法，描述其為一個包含 50 億化合物的庫，能夠廣泛探測蛋白質表面。</p>
<p>關於選擇性，Nurix 表示在正常人類免疫細胞的高分辨率全球蛋白質組學實驗中，STAT6 是唯一在臨牀相關濃度下被降解的蛋白質，其他 STAT 家族成員沒有發生變化。公司表示這些蛋白質組學數據之前已在公司材料中分享。</p>
<p>關於動力學和滲透性，Nurix 表示 STAT6 在細胞中的降解發生在 “幾分鐘內”，包括在刺激和未刺激的環境中，這被視為細胞滲透性的證據。它還描述了在多種動物物種（“通過靈長類動物”）中的口服給藥研究，稱觀察到快速、強效和完全的 STAT6 降解。在已披露的 2 型炎症小鼠模型中，Nurix 表示 STAT6 水平迅速下降，炎症反應顯著減少，描述的效果使炎症標誌物降至低於敲除水平，並低於那些模型中的未挑戰小鼠。</p>
<h2>與已建立療法及更廣泛的 STAT6 市場的定位</h2>
<p>Nurix 沒有提供與 Kymera 的 STAT6 項目的直接頭對頭比較，指出其沒有 Kymera 的分子。它表示在動物模型中的比較是針對 “已批准藥物的行業基準”，並且 NX-3911 在這些基準中表現 “極為出色”。公司還指出，該項目是口服的，這被視為一種優勢。</p>
<p>當被問及在被 dupilumab 塑造的環境中的定位時，Nurix 認為，具有與注射生物製劑相當的特徵的口服安全藥物的機會很大，可能會覆蓋 “數千萬患者”，這些患者可能更傾向於不使用注射劑。公司建議在各種 2 型炎症疾病和細分市場中有多種藥物的空間。</p>
<h2>BTK 降解劑 bexobrutideg：自身免疫聚焦和片劑製劑</h2>
<p>Nurix 還討論了其 BTK 降解劑 bexobrutideg，表示該藥物已在血液惡性腫瘤中開發，並且也在推進用於 I&amp;I 的案例。公司討論了在少數同時患有温熱自身免疫性溶血性貧血（wAIHA）的慢性淋巴細胞白血病（CLL）患者中進行的探索性研究，描述其為早期的概念驗證工作，而不是主要的商業適應症。</p>
<p>Nurix 指出，自該隊列開始以來，BTK 抑制劑在自身免疫血液學適應症（如 wAIHA 和 ITP）中的數據已擴展並顯示出強勁的結果，公司表示這為該機制建立了概念驗證。公司認為剩下的問題是降解劑是否能更好。它還提到了 BTK 調節的其他感興趣領域，包括皮膚病——提到 remibrutinib 在慢性自發性蕁麻疹（CSU）中的批准——以及神經學，提到羅氏的 venetoclax 在多發性硬化症（MS）中的近期積極結果。</p>
<p>對於更廣泛的免疫與炎症（I&amp;I）適應症，如慢性蕁麻疹（CSU）或多發性硬化症（MS），Nurix 表示正在開發 bexobrutideg 的片劑配方。該公司報告稱，該片劑正在健康志願者中進行研究，目前處於第一階段的多次遞增劑量（MAD）部分。它建議，片劑可能使更廣泛的低劑量成為可能，這在 I&amp;I 中可能是有用的，並且可能提供與腫瘤膠囊不同的產品特徵，從而提供開發和商業靈活性。Nurix 表示，其目標是在今年報告第一階段的數據，但拒絕具體説明可能包含哪些藥效學或體外實驗數據。</p>
<h2>與 Gilead 合作的 IRAK4 降解劑：組織滲透和安全性考慮</h2>
<p>Nurix 討論的第三個 I&amp;I 支柱是與 Gilead 合作的 IRAK4。該公司將 IRAK4 描述為另一個關鍵激酶節點，並表示該項目是在 2019 年合作下啓動的。根據 Nurix 的説法，Gilead 之前在臨牀上有一個 IRAK4 抑制劑，但發現了局限性，在該公司的敍述中，這支持了降解而非抑制的理由。Nurix 表示，在開發過程中將其降解劑與 Gilead 的抑制劑進行了比較，以證明其在體外的優越性。該公司表示，IRAK4 降解劑正在 Gilead 的管理下完成健康志願者研究的 MAD 部分。</p>
<p>當被問及另一個 IRAK4 降解劑項目（Sanofi/Kymera 的 KT-474）的經驗教訓時，Nurix 表示能夠製作並對其候選分子進行分析。Nurix 表示，其候選分子在組織滲透方面顯著更好——尤其是在皮膚中——報告稱與比較者相比，皮膚中的 IRAK4 降解接近完全，而比較者約為 50%。該公司還提到了與另一個項目相關的 QT 安全性問題，並表示未見到這些問題，描述了對其臨牀候選分子的廣泛動物心臟安全性研究。Nurix 強調，像小分子一樣，“並非所有降解劑都是相同的”，成功取決於優化多個參數。</p>
<p>該公司最後表示，預計其免疫學管線可能成為其故事中更突出的部分，將 2026 年視為其 I&amp;I 項目的一個潛在重要年份。</p>
<h2>關於 Nurix Therapeutics NASDAQ: NRIX</h2>
<p>Nurix Therapeutics, Inc 是一家臨牀階段的生物製藥公司，專注於發現和開發利用泛素 - 蛋白酶體系統選擇性降解致病蛋白的小分子療法。通過調節 E3 泛素連接酶及相關分子機制，Nurix 旨在擴大對在腫瘤學和免疫學中有未滿足醫療需求的患者羣體的治療選擇。</p>
<p>該公司的管線包括多個處於不同開發階段的項目。</p>
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<p>Nurix Therapeutics 的高管強調了靶向蛋白降解在治療炎症性疾病方面相較於傳統小分子抑制劑的優勢。他們重點介紹了公司的炎症與免疫（I&I）管線，關注 BTK、IRAK4 和 STAT6，認為這些領域被忽視。公司討論了其與賽諾菲合作的 STAT6 降解劑項目 NX-3911，並指出其有潛力模擬基因敲除的效果。Nurix 還提到其 BTK 降解劑 bexobrutideg，旨在針對自身免疫疾病。該公司認為，針對 2 型炎症性疾病的口服療法具有顯著的市場潛力，能夠吸引偏好非注射選項的患者</p>

Nurix Therapeutics Highlights STAT6, BTK and IRAK4 Degraders as Immunology Pipeline Gains Spotlight

Market Beat

Nurix Therapeutics

Invesco Nasdaq Biotechnology ETF

Nurix Therapeutics 強調了 STAT6、BTK 和 IRAK4 降解劑，因為其免疫學研發管線正受到關注