<p>Olema Pharmaceuticals NASDAQ: OLMA 的總裁兼首席執行官 Sean Bohen 表示，公司相信新興的口服選擇性雌激素受體降解劑（SERD）類別在過去一年中證明了其價值，即使許多早期候選藥物因分子、藥理或組合限制而被淘汰。在一場由分析師 Matt Biegler 主持的醫療會議上，Bohen 表示，ER 陽性、HER2 陰性乳腺癌的核心問題長期以來一直是 “未能充分抑制雌激素受體介導的生長和增殖信號”，而之前的內分泌療法各自都有顯著的缺陷。</p>
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<h2>SERD 及過去一年中變得更加清晰的內容</h2>
<p>Bohen 概述了他認為大規模開發工作是合理的原因：他指出他莫昔芬是部分激動劑，芳香化酶抑制劑減少但不消除外周雌激素，並且不直接與受體相互作用，而 Fulvestrant 儘管在分子上有吸引力，但其臨牀藥理學 “確實存在缺陷”。他描述了雌激素受體靶向的困難，因為它是一個配體調節的轉錄因子，需要同時具備完全拮抗劑的特性和 “始終保持暴露” 以保持受體被佔據。</p>
<p>根據 Bohen 的説法，該領域最初有大約十種藥物，許多藥物的缺陷是 “相當可預測的”。他説，藥物的淘汰導致了對這一類別的懷疑，但最近的結果使得 “非常清楚它確實有效……如果你做得好。”</p>
<h2>palazestrant 與其他藥物的定位</h2>
<p>Bohen 區分了他所描述的完全雌激素受體拮抗劑（CERAs）和他所稱的選擇性雌激素受體調節劑（SERMs）。他説 palazestrant 是完全拮抗劑之一，其他包括 giredestrant 和 camizestrant，而 elacestrant 和 fabtuzastrant 則不是。</p>
<p>除了分子機制外，Bohen 強調了藥代動力學和組合的可行性。他表示，palazestrant 相比 giredestrant 和其他藥物具有 “優越的暴露”，並認為能夠在與其他療法結合時保持全劑量暴露至關重要。在討論組合使用時，他提到需要避免重疊毒性和可能改變暴露的藥物相互作用。</p>
<h2>關注 Roche 的 persevERA 結果及其對 OPERA-02 的影響</h2>
<p>談話轉向 Roche 的轉移性一線 persevERA 試驗（giredestrant 加 palbociclib）。Bohen 表示，Roche 已指導近期發佈頂線新聞稿，並指出，儘管頂線結果將是二元的，但數據可能包含更多的細微差別——從缺乏治療效果，到未達到統計顯著性的趨勢，再到明確的積極結果。</p>
<p>Bohen 討論了一個關鍵的操作細節：giredestrant 在歷史上曾被減量，他表示在 persevERA 中使用的劑量為 30 毫克，與輔助 lidERA 試驗中的劑量相同。他補充説，儘管他仍然認為劑量減少可能限制最大化療效的能力，但 lidERA 的結果 “並不微妙”，並顯示出明確的活性。</p>
<p>在生物學方面，Bohen 對內分泌敏感性和先前內分泌暴露的相關不確定性進行了框架化。他表示，lidERA 在輔助、內分泌初治的環境中招募了內分泌敏感的 ESR1 野生型患者，而在一線轉移性 persevERA 中，大多數患者——他估計大約 70-75%——將接受過先前的輔助治療，並且是 “內分泌經驗豐富的”。他説，剩下的 25-30% 可能是原發性轉移性且內分泌初治的。</p>
<p>重要的是，Bohen 表示 Olema “完全不依賴於 persevERA”，儘管他認為 palbociclib 加芳香化酶抑制劑的對照組對於理解當代對照組相對於舊的歷史基準的表現特別有啓發性。他表示，如果 persevERA 和可能的 SERENA-4 中的對照組表現表明需要修訂，Olema 可能會調整其正在進行的 3 期 OPERA-02 試驗（ribociclib 加芳香化酶抑制劑與 ribociclib 加 palazestrant）的假設或設計元素。</p>
<h2>組合策略和二線數據背景</h2>
<p>Biegler 和 Bohen 還討論了與 ribociclib 的組合可行性及更廣泛的 “組合性”。Bohen 表示，Olema 已將 palazestrant 與多種藥物（包括 palbociclib、ribociclib、alpelisib 和 everolimus）以全劑量結合，並提到正在與 atirmociclib（輝瑞的 CDK4 選擇性分子）以及 Olema 的 KAT6 抑制劑 OP-3136 進行持續工作。</p>
<p>他將組合靈活性歸因於耐受性和缺乏顯著的藥代動力學干擾，將其與 giredestrant 因耐受性問題（包括心動過緩）而導致的劑量減少進行了對比。他表示，Olema 在組合中沒有觀察到重疊毒性或顯著的 PK 變化。</p>
<p>在討論 CDK4/6 治療後人羣的二線結果時，Bohen 表示其他組合數據集顯示中位無進展生存期（PFS）“約為八個月”，而 Olema 觀察到 “一年” 的中位 PFS。他表示，在此期間，Olema 在 ESR1 野生型患者中觀察到 “超過九個月” 的良好結果，在 ESR1 突變患者中觀察到 “近 14 個月” 的結果，描述該效果在 ESR1 突變是否為耐藥機制的情況下均得以保持。</p>
<p>Bohen 表示，Olema 正在評估是否值得進行另一項涉及 CDK4/6 骨架的二線試驗，承認醫生在實踐中通常保留 CDK4/6 抑制劑並更換內分泌合作伙伴，儘管 CDK4/6 後的數據並沒有 “特別令人鼓舞”。</p>
<h2>OPERA-01 目標、商業規劃和 KAT6 項目</h2>
<p>在談到 OPERA-01 時，Bohen 描述了對對照組（fulvestrant 或 exemestane，&#34;主要是… fulvestrant&#34;）的預期，引用了反覆觀察到的中位無進展生存期（PFS）大約為 2-3 個月，並希望能再增加大約兩個月。他還提到，與 fulvestrant 注射相比，口服每日藥片可能為患者帶來便利。</p>
<p>在商業化方面，Bohen 表示 Olema 已開始招聘商業專業人才，並正在制定僅限美國的上市策略，假設試驗結果積極。他表示，公司打算尋求具有全球能力的合作伙伴，並將建立全球商業運營形容為&#34;可怕的干擾&#34;。在市場方面，他將 ESR1 突變疾病描述為&#34;每年 20 億美元的市場&#34;，並表示解決野生型疾病將是&#34;超過 50 億美元的市場&#34;，他補充説，組合治療的更長持續時間可能進一步擴大機會。</p>
<p>Bohen 還預覽了公司的 KAT6 抑制劑項目，表示 OP-3136 主要靶向 KAT6A、KAT6B 和 KAT7，同時降低對 KAT5 和 KAT8 的抑制。他引用了已發表的小鼠基因敲除數據，支持同時抑制 KAT6A 和 KAT6B 的必要性，並指出 KAT6B 的補償性行為。他表示，味覺障礙和細胞減少症是該類藥物的主要不良事件，其中細胞減少症是關鍵的劑量限制性問題。Bohen 表示，Olema 預計將在今年第二季度展示首次數據，&#34;主要是單藥治療數據&#34;，包括耐受性和藥物暴露，並補充説，前臨牀研究表明，潛在應用超越乳腺癌，包括去勢抵抗性前列腺癌和非小細胞肺癌。</p>
<p>當被問及收購興趣時，Bohen 表示他並不每天關注此事，強調專注於開發更好的療法，並提到與諾華和輝瑞的現有合作關係。他補充説，如果某一方更傾向於擁有而非合作，公司會考慮，但表示這並不是運營的重點。</p>
<h2>關於 Olema Pharmaceuticals NASDAQ: OLMA</h2>
<p>Olema Pharmaceuticals, Inc. 是一家臨牀階段的生物製藥公司，專注於女性癌症治療的發現、開發和商業化。其主要產品候選藥物 OP-1250 是一種雌激素受體（ER）拮抗劑和選擇性 ER 降解劑，目前正在進行針對複發性、局部晚期或轉移性雌激素受體陽性、HER2 陰性乳腺癌的 3 期臨牀試驗；同時 OP-1250 還與 CDK4/6 抑制劑 palbociclib、ribociclib 和 alpelisib 聯合進行 1/2 期臨牀試驗，治療複發性、局部晚期或轉移性雌激素受體陽性、HER2 陰性乳腺癌，並開發 OPERA-01 用於 ER+/HER2- 晚期或轉移性乳腺癌。</p>
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<p>Olema Pharmaceuticals 首席執行官 Sean Bohen 在一場醫療會議上強調了新興的口服選擇性雌激素受體降解劑（SERD）類別的價值。他指出，儘管許多早期候選藥物面臨侷限性，但 palazestrant 作為一種完整的雌激素受體拮抗劑，具有優越的藥代動力學特性。Bohen 討論了在聯合治療中維持全劑量暴露的重要性，以及羅氏的 persevERA 試驗對 Olema 正在進行的 3 期 OPERA-02 試驗的影響。他強調了在不同患者羣體中觀察到的 palazestrant 的有希望的中位無進展生存率</p>

Olema Pharmaceuticals CEO Touts Palazestrant Edge as Oral SERDs Shake Out at Conference

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Olema Pharmaceuticals 的 CEO 在會議上強調 Palazestrant 的優勢，因為口服選擇性雌激素受體降解劑正在逐步被淘汰