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<p>iBio NASDAQ: IBIO 正在努力縮小其認為的生成性人工智能在藥物發現中的潛力與將藥物推向市場的高成本和漫長時間之間的 “信任差距”，公司機器學習總監 Alex Taguchi 表示。在關於 “用於 GPCR 抗體發現的生成性抗原設計” 的網絡研討會上，Taguchi 概述了 iBio 如何將生成性人工智能與實驗驗證相結合，以設計抗原，旨在將抗體發現引導至特定表位和難以靶向的類別，如 G 蛋白偶聯受體 (GPCR)。</p>
<h2>將人工智能與結構和功能驗證相結合</h2>
<p>Taguchi 將演講圍繞他所説的團隊在依賴人工智能進行藥物開發之前必須回答的實際問題進行框架化：人工智能是否是解決特定問題的正確工具，使用哪些模型，以及如何信任模型輸出。為了回答這些問題，他表示 iBio 在過去大約 1.5 到 2 年的時間裏 “深度整合” 其人工智能平台到一個 “集成的實驗結構和功能驗證流程” 中，以在藥物發現活動中部署之前對人工智能生成的分子進行預驗證。</p>
<p>Taguchi 將 iBio 描述為一家專注於肥胖的抗體藥物發現公司，強調速度和分子質量。他提到了公司的 IBIO-600 項目，他表示該項目 “從抗體發現到開發候選者僅用了七個月”，並指出 iBio 宣佈 IBIO-600 “現在已獲批准進入臨牀”，描述了 “從構想到臨牀批准大約兩年的路徑”。他還強調了 IBIO-610，這是一種 iBio 正在開發的 “潛在首創 Activin E 抗體”，用於與肥胖相關的適應症。</p>
<h2>“個性化誘餌”：作為發現工具的工程化表位</h2>
<p>為了説明 iBio 的方法，Taguchi 將傳統的抗體發現比作 “捕魚探險”，大型製藥公司依賴於粗暴的規模。他將其與 de novo 抗體設計進行了對比，他表示這可以類似於 “構建一種實驗室培養的魚”。他表示，iBio 的方法是利用機器學習構建 “個性化誘餌”——工程化抗原以原生樣構象呈現特定表位，從而提高從人類庫中發現表位選擇性抗體的效率。</p>
<p>Taguchi 表示，公司使用生成性人工智能構建支持線性或不連續表位的肽支架，創建可以作為選擇工作流程中的 “誘餌” 的小結構模擬物。他補充説，iBio 的抗原設計經過優化以用於抗體藥物發現，描述它們為水溶性、結構穩定、使用最小支架構建以減少非靶向結合，並且支架成分 “預測具有低免疫原性”。</p>
<h2>打破免疫耐受：潛在 TGF-beta 1 和 Activin E</h2>
<p>作為針對表位靶向免疫化的案例研究，Taguchi 討論了與一位合作者合作進行的針對潛在 TGF-beta 1 的抗體研究，這是一個在腫瘤學中具有免疫調節作用的靶點。他表示，由於人類和小鼠潛在 TGF-beta 1 共享 89% 的序列同一性，導致免疫耐受難以克服，因此小鼠免疫化失敗。iBio 產生了多個工程化表位設計，並進行了實驗驗證，包括與基準抗體 (SRK-181) 的結合以及與整合素的結合以針對整合素位點表位。</p>
<p>Taguchi 還描述了一種免疫化策略，旨在改善從肽結合物到全長蛋白結合物的轉化：在肽免疫化和全長蛋白免疫化之間交替進行。他表示，該活動在各個方面產生了 “良好的血清滴度”，並強調了他所稱的 “令人矚目的” 結果：在某些情況下，僅用工程化表位免疫化產生的免疫反應與全長蛋白共同免疫化相似，這表明這些模擬物在結構上可能足夠準確，從而減少對全長抗原的依賴。</p>
<p>他接着描述了 Activin E 作為一個更具挑戰性的與肥胖相關的靶點，人類和小鼠之間的序列同一性約為 97%，由於許多二硫鍵，活性蛋白的生產也很困難。iBio 將 Activin E 分為六個表位區域，並使用一種鐵蛋白納米顆粒展示系統，Taguchi 表示該系統可以呈現 “每個納米顆粒最多約 50 個表位”，以提高免疫激活。他報告稱，使用某些工程化表位免疫化產生了對 Activin E 的顯著免疫反應，與計算預測的免疫原性 “熱點” 一致。Taguchi 表示，iBio 還觀察到，打破免疫耐受轉化為在美洲駝中發現 VHH，包括在工程化表位免疫化後進行 Activin E 免疫化時滴度的提升證據。</p>
<p>Taguchi 表示，一個關鍵的學習是相對於早期的蛋白設計時代，擴散模型的結構準確性和改進的 “零樣本” 性能。他還表示，工程化表位的小尺寸可以通過提高表位密度來為納米顆粒免疫化帶來優勢。</p>
<h2>將平台擴展到 GPCR 和連接靶點</h2>
<p>談到 GPCR，Taguchi 描述了針對 CCR8 的早期工作，通過設計支持細胞外環的支架；他説實驗 NMR 結構對齊 “非常好地對齊” 了生成設計。然後他討論了通過 “將跨膜域重新構想為可溶形式” 來創建包含完整細胞外域的可溶 GPCR 替代物的努力。</p>
<p>以 GIP 受體為測試案例，田口表示 iBio 使用冷凍電子顯微鏡結構作為輸入，生成了多個可溶性設計，報告稱工程化受體能夠結合其天然配體 GIP，但不結合 GLP-1，並且還能夠結合包括 tirzepatide（Zepbound）和 retatrutide 在內的肽類治療藥物。他補充説，負染色電子顯微鏡提供了對預期形態的低分辨率支持，儘管他指出在成像中使用的融合鉸鏈存在靈活性。</p>
<p>作為一個更具挑戰性的案例，田口描述了 GPR75 的工作，他表示當時沒有實驗結構可用，團隊依賴於 AlphaFold 模型作為設計輸入。他説 iBio 構建了 12 個設計，並觀察到其中一個設計與 CCL5 結合，同時與商業抗 GPR75 抗體結合，他描述了負染色圖像顯示的形態與預期一致。</p>
<h2>胰澱粉酶受體案例研究及交叉反應性選擇</h2>
<p>田口以一個專注於胰澱粉酶受體激動劑的藥物發現示例結束了他的演講。他描述胰澱粉酶受體為一個異二聚體複合物（降鈣素受體加 RAMP 輔助蛋白），並表示現有的肽類激動劑可能缺乏對胰澱粉酶受體通路的 “精確選擇性”。他説 iBio 的目標是開發一種選擇性針對受體複合物的抗體，然後將合成的胰澱粉酶肽激動劑連接起來，以產生選擇性的激動劑特徵。</p>
<p>田口表示 iBio 驗證了工程化抗原的結合行為與預期一致，並進行了免疫接種和體外篩選。在噬菌體篩選中，他報告稱針對工程化抗原的篩選產生了 “數十個抗體命中”，這些抗體轉化為細胞結合劑，而僅在細胞上進行的篩選則沒有產生特異性結合劑。</p>
<p>他還強調了同事 Cody 提出的一種體外策略，涉及多維哺乳動物展示排序，以便在早期 “烘焙” 物種和亞型交叉反應性。田口表示團隊選擇了顯示跨人胰澱粉酶受體亞型和大鼠交叉反應性的稀有克隆，同時對人降鈣素受體結合保持陰性。在連接肽後的激動劑測定中，他表示該構造顯示了對胰澱粉酶受體細胞的激活，而沒有激活降鈣素受體細胞，並將其與他歸因於 cagrilintide 的非特異性特徵進行了對比。</p>
<h2>機器學習展望：共同工程表位和結合位</h2>
<p>在問答交流中，田口表示他預計在未來三到五年內，一個關鍵障礙將是將新型抗體設計與抗原工程相結合，認為該領域 “過於專注” 於單獨設計抗體。他表示同時工程化表位和結合位可能會解鎖下一波創新。</p>
<p>當被問及生成模型的失敗模式時，田口表示一個常見問題是對擴散模型的約束不足，無法創建緊湊的球形結構。他説，在沒有高級結構約束的情況下，設計可能會 “幻覺” 出看起來 “不會很好摺疊” 的非緊湊形式，並補充説模型 “仍然需要被照看”。</p>
<h2>關於 iBio NASDAQ: IBIO</h2>
<p>iBio, Inc 是一家生物技術公司，為美國的合作伙伴和第三方客户提供合同開發和製造服務。該公司分為兩個部門：生物製藥和生物加工。其主要治療候選藥物是 IBIO-100，正在推進用於系統性硬皮病和特發性肺纖維化的研究新藥開發。該公司還在開發疫苗候選藥物，包括 IBIO-200 和 IBIO-201，這些藥物正在進行臨牀前開發，以預防嚴重急性呼吸綜合症冠狀病毒 2 型；以及 IBIO-400 用於治療經典豬瘟。</p>
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<p>iBio（納斯達克股票代碼：IBIO）正在通過將生成性人工智能與實驗驗證相結合，來解決藥物發現中的 “信任差距”，以增強 GPCR 抗體的發現。董事 Alex Taguchi 在一次網絡研討會上強調了公司的這一方法，指出開發工程化抗原以提高抗體發現效率。iBio 最近的項目，包括 IBIO-600 和 IBIO-610，展示了從發現到臨牀批准的快速進展。該公司旨在通過個性化誘餌和創新的免疫策略來優化抗體藥物發現，展現出在克服免疫耐受和增強針對 Activin E 等挑戰性靶點的免疫反應方面的良好結果</p>

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