百時美施貴寶與許多大型製藥公司一樣，通過交易成長為全球最大的製藥公司之一。
其名稱源於兩家 19 世紀的公司，這兩家公司在近四十年前合併。其第二大產品，免疫療法 Opdivo，是從一家位於新澤西的小型開發商那裏收購的。通過 2019 年以 740 億美元收購 Celgene，百時美施貴寶確立了其作為細胞療法和血癌治療的領先生產商的地位。
現在，該公司正試圖在一個新的領域尋找成功。神經科學長期以來被認為是藥物研究中最具挑戰性的領域之一，但百時美施貴寶的高管表示，他們渴望在這一領域建立聲譽。
他們已經有了一定的立足點，因為一項在 2024 年完成的 140 億美元收購為公司帶來了首個用於治療精神分裂症的藥物。儘管該藥物 Cobenfy 的銷售迄今為止相對温和，但公司將其視為潛在精神病學業務的支柱。目前的臨牀試驗正在測試其作為治療雙相躁狂症以及與阿爾茨海默病相關的精神病和激動的療法。根據 William Blair 分析師 Matt Phipps 的説法，該精神病研究 “受到投資者的高度期待”，預計今年將產生結果。
BioPharma Dive 與百時美施貴寶神經科學研究與開發部門的負責人 Ken Rhodes 和 Laura Gault 進行了交談，討論他們認為值得投資的機制。他們還提供了關於阿爾茨海默病和精神病藥物研究現狀的見解，以及這些領域需要改變的地方，以推動其向前發展。
以下對話經過編輯和壓縮以提高清晰度。
BIOPHARMA DIVE：最近發表的一篇論文引發了關於澱粉樣蛋白假説的廣泛討論。在考慮治療阿爾茨海默病的潛在方法時，百時美施貴寶認為哪些方面最為突出？
GAULT： 我們確實希望在神經科學領域建立一個多樣化和平衡的產品線，同時也關注阿爾茨海默病。我們試圖在症狀性和疾病修飾方法之間保持平衡，因為它們的風險特徵和投入的成本與時間顯然是不同的。
澱粉樣蛋白是迄今為止唯一經過驗證的阿爾茨海默病靶點。當我們考慮在患者出現症狀之前進入早期領域時……我認為此時針對澱粉樣蛋白是完全合理的。
我們已經在研究 tau。顯然，許多數據表明它與疾病的進展密切相關，因此我們期待看到這一點。因為我們相信 tau，我們有興趣潛在地開發更多靶向它的化合物。
在考慮其他化合物時，我們當然會關注文獻。在過去 10 到 15 年中，有很多關於炎症在阿爾茨海默病中所起作用的研究。我們對此非常感興趣，並考慮如何開發一個可能解決阿爾茨海默病這一方面的產品線。
RHODES： 將澱粉樣蛋白與阿爾茨海默病聯繫起來的因果生物學是無可爭辯的。那些具有導致更多澱粉樣蛋白產生的突變的患者在更早的年齡就會患上阿爾茨海默病。我們看到，早期干預能使患者獲得更好的治療反應，並顯然帶來有益的結果。
有很多理由相信澱粉樣蛋白靶向療法。這是阿爾茨海默病藥物開發中的一個領域，我們擁有出色的工具來確保在我們的試驗中招募到具有澱粉樣蛋白病理的患者，我們可以使用澱粉樣蛋白成像和現在的血漿生物標誌物來確定我們的療法是否影響了潛在的疾病生物學。
我們 tau 項目的不同之處在於，它針對的是與神經纖維纏結形成最密切相關的 tau 區域，並且與 tau 病理的傳播和認知障礙的進展最為相關。我們相信，在所有嘗試過但未成功的表位中，我們處於最有可能證明 tau 假説的區域。
除了 tau 和澱粉樣蛋白之外，還有什麼引起了你們的關注，成為潛在的值得投資的領域？例如，你們有一個項目在研究蛋白 “EIF2b”。
RHODES： 神經炎症。查看任何關於阿爾茨海默病遺傳關聯的最新論文，你會發現最新的基因都影響神經系統中的炎症過程。查看任何關於生物標誌物與阿爾茨海默病進展關聯的最新論文，你會發現與炎症生物學相關的標誌物。
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Laura Gault，百時美施貴寶神經科學開發負責人
已獲得百時美施貴寶的許可
這為我們提供了強有力的因果人類生物學基礎，以支持針對神經炎症作為改變阿爾茨海默病進程或提供症狀緩解的方法。
EIF2b 是另一個與阿爾茨海默病患者大腦中整合應激反應相關的靶點和通路。對我們來説，這是一個很好的理由去研究它。
GAULT： 你不會通過跟隨者成為領導者。因此，儘管澱粉樣蛋白可能比一些較新靶點的風險更低，但我們採取了全面的方法，並願意進入一個新的領域，如果我們相信它得到了科學的支持。
聽起來你是在説百時美施貴寶並不一定在等待其他人發現下一個經過基因驗證的靶點。你們自己也在進行一些工作，並在這個領域尋找最佳想法。
羅德斯： 我們還非常重視確保擁有良好的臨牀實驗工具，以避免走上早期阿爾茨海默病臨牀試驗中未能取得成效的道路。我們是否擁有生物標誌物工具，以確認我們的藥物能夠到達大腦，能夠與目標生物學相互作用，並且可以進行測量？我們是否有合理的依據來確認我們正在研究正確的劑量？
除了顯而易見的安全性和有效性之外，在決定是否將某種分子推進更艱鉅的研究時，你還會關注哪些方面？
羅德斯： 我們非常關注如何進行最佳實驗。我們希望真正瞭解機制，確認我們正在與之互動，並且有良好的基礎來解釋試驗結果，無論是積極的還是消極的。
確保擁有所有工具至關重要，這樣當我們將候選藥物交給勞拉的團隊時，他們就能擁有進行良好實驗所需的條件。我們非常關注：我們如何儘早瞭解我們是否走在正確的軌道上？
高特： 將一種尚未在人類中測試的分子推進到 [概念驗證測試]，這是一個巨大的步驟。在進行那項昂貴的大型研究之前，我們可以採取一些較小的步驟：證明藥物能夠進入大腦，證明藥物與目標相互作用，證明當目標被激活時，它能夠根據我們對生物學的理解做出預期的反應。
在開發過程中，查看每一個步驟時，你會發現令人安心的證據。每一個證據都在稍微提高你的成功概率。每一個證據都在增加我們進一步投資該項目的意願。
關於澱粉樣蛋白抗體的潛在療效上限曾有爭論。你們如何看待下一種疾病修飾型阿爾茨海默病藥物？是更強效的抗澱粉樣蛋白療法，還是與其他藥物搭配效果更好的療法？你們將如何超越現有的治療？
高特： 對於你的問題，簡單的回答是，是的，兩者都有。
説我們已經達到了澱粉樣蛋白的上限，以及它在靶向時能夠提供的效果，我認為這是不正確的，原因有幾個。其一，我們觀察這些抗澱粉樣蛋白抗體的影響是通過相對較短的時間段——18 個月。隨着時間的推移，繼續跟蹤人羣，安慰劑與藥物之間的差距會擴大。
因此，從某種意義上説，我們在臨牀試驗中看到的只是效果的開始。
目前的藥物也被稱為裸抗體，因此它們沒有附加任何幫助它們輕鬆穿越血腦屏障的物質。在這種情況下，實際上只有極少量能夠穿越，可能只有 0.5%。目前正在開發一整代抗體，其中羅氏的 trontinemab 處於領先地位，這些抗體將抗澱粉樣蛋白抗體與轉運蛋白結合，以便它們能夠穿越這一屏障並提高水平。
當這些藥物投入使用時，我認為我們很可能會看到我們並沒有達到療效的上限。
我們是否認為抗澱粉樣蛋白藥物將是阿爾茨海默病的全部答案？這是一個有趣的問題。我會説，一旦某人出現症狀，可能就不是了。
隨着疾病進展到後期，患者出現症狀時，其他病理也會開始發揮作用。此時你會看到大量的炎症。你會看到 tau 的積累。期望單靠降低澱粉樣蛋白的藥物能夠治癒疾病或阻止其進展，可能是不合理的。你會看到該領域普遍認為這一點，因為他們在 tau 和其他領域進行了額外的投資。
羅德斯： 我們現在看到的是，隨着這些運輸技術的出現，更多的抗體進入大腦。分子通過毛細血管網絡進入，而不是通過較大的血管，後者通常會有大量的澱粉樣蛋白。
在清除大腦中的澱粉樣蛋白而沒有與早期抗澱粉樣蛋白療法相關的一些副作用方面，收益風險比似乎更大。這可能讓我們能夠推高劑量。它可能讓我們更快速地去除澱粉樣斑塊，而不帶來那些風險。
另一個觀點是，在許多方面，這是最重要的一點，當我們查看今天如何使用抗澱粉樣蛋白時，我們正在治療幾乎達到澱粉樣蛋白積累最大值的阿爾茨海默病患者。
我們總是可以問這個問題：這是否太晚了，無法真正從抗澱粉樣蛋白治療中獲得最大收益？我堅信，如果我們能夠將治療的開始時間提前到更早的階段……那麼你就可以開始實現最大收益。多少？我認為我們還沒有看到上限。
早期測試變得至關重要。但這仍然具有挑戰性。你如何將這些障礙納入你的決策中？在測試變得更好之前，是否有意義將一堆抗澱粉樣蛋白項目投入市場，希望其中任何一個能夠成功？
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肯·羅德斯，百時美施貴寶神經科學研究負責人
獲得百時美施貴寶的許可
羅德斯： 我們必須回答的第一個問題是：我們如何識別那些有發展疾病風險的無症狀患者，並且我們能否瞭解他們可能多快會進展？這就是在阿爾茨海默病領域進行的所有生物標誌物發現工作……對未來開發療法至關重要。
想象一下未來，你去看醫生進行年度體檢時，會得到一組血漿生物標誌物，這不僅能告訴你患糖尿病或心血管疾病的風險，還能給你阿爾茨海默病的風險評分。利用這些生物標誌物，你可以和醫生一起決定是否開始潛在的治療，以預防或延緩你可能發展該疾病的時間。對生物標誌物的發現正在進行令人難以置信的投資。
而且它們將是絕對必要的，因為我認為如果我們不知道患者的疾病進展風險，就無法進行為期 10 年的臨牀研究。這將是一個極其龐大且昂貴的試驗。但考慮到生物標誌物領域的發展，我認為這類研究並不遙遠。我對此相當樂觀。
我們已經看到一些同行公司開始嘗試在這個非常早期的人羣中進行試驗。我認為我們會達到這個目標。
一個生物標誌物更少的領域是精神病學，你通過收購 Cobenfy 在這個領域進行了大量投資。你如何看待精神疾病的轉化研究方面？
GAULT： 在精神病學中，我無法指出一個大型數據集來幫助我們理解生物標誌物的方法。對於 BMS 和其他對這個領域感興趣的公司，我們需要以一種非競爭的方式進行合作，以建立這些數據集來幫助指導決策。
也就是説，精神病學領域確實有一些可以今天使用的生物標誌物。EEG 就是一個例子，你可以在臨牀前的動物模型中觀察到藥物施用引起的腦電路變化。然後你再觀察人類，看看是否有相應的變化。這有助於你理解藥物是否進入大腦，以及是否以你希望的方式影響下游靶點。
EEG 已經被一些公司成功使用。我們當然在考慮將其應用於我們投資組合的某些元素。還有其他技術——功能性 MRI、靜息態 MRI——可能會提供一些關於大腦電路及其運作方式的信息，以及你的藥物如何改變這些情況。
RHODES： 這個在非競爭領域的倡議……將是極其有價值的。雖然還很早，但我認為他們試圖在血液標誌物、腦脊液標誌物、EEG 和其他可能有助於轉化研究的終點之間建立的相關性將被證明是極其有價值的。
與 Cobenfy 相關的項目佔你神經科學管道的約一半。在華爾街，有人對該藥物的商業可行性表示擔憂。Cobenfy 的表現是否導致你改變或調整對精神病學的興趣以及你願意投資的藥物？
GAULT： 這並沒有改變。我們對 Cobenfy 及其能帶來的成果有很高的信心。我們很高興能夠繼續在精神病學和神經學領域擴展我們的管道。
隨着這些試驗結果的公佈，我們將從 Cobenfy 中學習。但目前，沒有理由不對數據持樂觀態度。

百時美施貴寶

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在阿爾茨海默病領域，百時美施貴寶看到超越澱粉樣蛋白的巨大潛力

In Alzheimer’s, Bristol Myers sees big promise beyond amyloid

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Bristol-Myers Squibb Company

在阿爾茨海默症研究中，百時美施貴寶認為除了澱粉樣蛋白之外還有巨大的發展潛力