做新藥，更要做 “好藥”。為更好滿足患者對 “好藥” 的需求，引導新藥研發以滿足臨牀需求為方向，日前，國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）公佈了《以臨牀價值為導向的抗腫瘤藥物臨牀研發指導原則（徵求意見稿）》（下稱 “《指導原則》”）。<img src="https://pub.pbkrs.com/post/2021/longbridge/6ecd75da0e3e7ceae765e80bb384906d.png?x-oss-process=style/lg" original-src="https://pub.pbkrs.com/post/2021/longbridge/6ecd75da0e3e7ceae765e80bb384906d.png"/> 《指導原則》指出：<blockquote>目前，我國抗腫瘤藥物研發處於快速發展階段，新的治療手段進一步延長了腫瘤患者的生存期，惡性腫瘤呈現慢病化趨勢，這使得腫瘤患者對於藥物的安全性、治療體驗和生存質量，以及腫瘤受試者在臨牀試驗中的體驗都有了更高的期望。以患者為核心的抗腫瘤藥物研發的理念，不僅僅體現在對患者的需求、反饋、信息的收集、分析和方法學的完善，而是從確定研發方向，到開展臨牀試驗，都應貫徹以臨牀需求為導向的理念，開展以患者為核心的藥物研發，從而實現新藥研發的根本價值——解決臨牀需求，實現患者獲益的最大化。</blockquote>依據《指導原則》要求，未來抗腫瘤藥物的研發（腫瘤藥佔了新藥研發的很大一部分），從確定研發方向到開展臨牀試驗，都應貫徹以臨牀需求、臨牀價值為導向的藥物開發原則。這份被業界視為絕對重磅的文件具有多重意義，不僅有望在未來為腫瘤患者帶來更多有價值的國產好藥、新藥，它同樣能幫助中國的新藥（腫瘤藥）研發走出 “內卷”。<h2>“內卷化” 的新藥研發</h2>過去十年，在政策、技術、人才、資本等多方面因素的催化下，國內創新藥研發得以迎來一波蓬勃發展。然而，發展也總是伴隨着泡沫。眼下創新藥領域 “熱門靶點扎堆、重複研發嚴重” 的現象，已經讓越來越多的企業感受到了 “內卷” 的壓力。以大家熟知的廣譜抗腫瘤藥 PD-1 單抗為例，據保守估計，除已上市的 PD-1 以外，目前國內還有近 30 家藥企在排隊研發/上市。也因此，恆瑞醫藥董事長周雲曙會感嘆 “現在國內整個 PD-1 市場已陷入囚徒困境，恆瑞的優勢稍縱即逝”，而百奧泰則在今年 3 月成為首家宣佈終止 PD-1 研發的企業。又如眼科賽道，據瞭解，目前國內眼科臨牀試驗有接近 6 成都是抗 VEGF 抗體（Anti-VEGF），也就是説，每十個臨牀實驗裏面就有六個在做抗 VEGF 抗體。在業內人士看來，這樣的情況甚至比 PD-1 更嚴重，“因為 PD-1 還有各種各樣的適應症，而 Anti-VEGF 在眼內注射就只有兩三個適應症”。重複研發會帶來很多弊端，而其中最直觀的一個 “副作用” 就是對包括病人在內的各種資源造成浪費。據華爾街見聞了解，目前有不少臨牀試驗正遭遇患者越來越少、入組不夠的窘境。“大藥廠還好，不缺病人，但小公司就慘了。就我所知，有公司一個季度才入組一個病人，這樣還做什麼臨牀？這還是國內某知名創新藥企，而且人家的 PI（Principal Investigator，臨牀試驗的主要研究者，往往是醫院的知名臨牀專家）都是大牌。” 某一級市場的醫藥投資人表示。這絕非個例。華爾街見聞此前亦獲悉，因為病人入組困難，另一家創新藥企原本一年就可以完成的一期臨牀試驗，被足足拖了將近兩年。並且，這樣的情況還困擾着一些 CRO 公司。“很多同質化項目進入臨牀，佔用了很多優質的項目資源，不僅好的藥找不到病人，實際上我們也會受影響。” 凱萊英相關人士表示。而《指導原則》的出台則有望讓這些問題得以緩解。因為根據文件要求，“新藥研發應以為患者提供更優的治療選擇為最高目標，當選擇非最優的治療作為對照時，即使臨牀試驗達到預設研究目標，也無法説明試驗藥物可滿足臨牀中患者的實際需要，或無法證明該藥物對患者的價值”。<img src="https://pub.pbkrs.com/post/2021/longbridge/061f24391a0f4c9b08bc3894a631942d.png?x-oss-process=style/lg" original-src="https://pub.pbkrs.com/post/2021/longbridge/061f24391a0f4c9b08bc3894a631942d.png"/> “簡單説來，就是以前一個新藥要上市，只要臨牀試驗證明比老藥好就能獲批，但現在的要求是要比 ‘老藥中最有效的那一個’ 好才行。也就是説，每次獲批的新藥需要解決已上市老藥尚不能解決的某些問題。這樣一來，獲批的新藥就會一個比一個更好，新藥研發上市的門檻被逐步提高。”臨牀 CRO 公司昆翎醫藥創始人兼首席戰略官張丹博士告訴華爾街見聞。這又會帶來什麼結果？“以 PD-1 為例，因為獲批上市的產品性能越來越完美，相應的，留下來的臨牀價值空間也就越來越小，後續開發空間有限，也就不會有幾十上百個 PD-1 擠在一起做研發做臨牀了。” 張丹博士表示。“所以，此次的《指導原則》其實就是對類似 PD-1 這種重複研發嚴重、不以首先解決臨牀未知需求的現象提出疑問與糾正。” 他總結認為。<h2>“好藥” 是什麼？</h2>《指導意見》發佈後，市場最關心的莫過於，什麼樣的新藥才算有臨牀價值？什麼樣的新藥才值得去做？me-too 新藥是否已沒有生存空間？未來是否只有 me-better、First-in-Class 新藥才有存在的意義？“me-too 新藥” 簡單來説，就是 “微創新新藥”，是根據已有的研發成功的藥物，採用繞開專利技術的戰術，再進行復制並研發成功的新藥。這一類新藥的化學結構是新的，且擁有自主知識產權，因此夠得上一類新藥的標準。me-too 新藥屬於模仿創新，是目前國內新藥研發的主要模式，也是創新藥研發的起始水平，而 me-better、First-in-Class 新藥的層次則更高，其中 First-in-Class 還是全新靶點、全新作用機制的 “原始創新”。《指導意見》出台以後，不少觀點認為，me-too 新藥將被拋棄，未來只有 me-better 才是重點。但在張丹博士看來，市場如此解讀是片面的。“事實上，《指導意見》並沒有説非要做 me-better 或者 First-in-Class 新藥。《指導意見》強調的是，新藥研發要以臨牀價值為導向，也就是以病人為導向，其實就是你做的這個藥一定要讓病人覺得更安全、更有效、更好使，這些優點都是 ‘未被滿足的臨牀需求”，而這些優點你也總得佔一條。” 張丹博士告訴華爾街見聞。“所以 me-too 也可以做，但一定是要在某些方面更加出色。要麼更安全，要麼更有效，也可以是在某些病人、某個特定人羣中更有效，還可以是依從性更好，比如原來注射，現在改口服，病人更喜歡用，這些都是’ 臨牀導向’。” 張丹博士表示。“甚至還可以是，單藥安全有效還不足以説明優秀，但和另一個藥聯合用藥，比其他單藥和聯合療法更安全有效，那也行。” 他説。所以，雖然這份《指導意見》在一些投資人眼裏是 “提高了臨牀試驗的設計質量，更看重確切的臨牀獲益，原來 60 分可以過，但現在要 90 分了，臨牀及新藥研發難度被大大提高”，但正如張丹博士所言，在這份《指導意見》的指引下，業界能做的 “創新” 其實還有很多。以藥物的安全性而言，這也是此次《指導意見》反覆提及的內容。<img src="https://pub.pbkrs.com/post/2021/longbridge/d5e5951cf954337e1258916beb7918c0.png?x-oss-process=style/lg" original-src="https://pub.pbkrs.com/post/2021/longbridge/d5e5951cf954337e1258916beb7918c0.png"/>文件指出：<blockquote>惡性腫瘤作為致死性疾病，在其藥物研發中，通常更加關注療效的提高，而對不良反應的容忍度較高；長期用藥安全性也易被忽視。然而，不良反應不僅會影響患者的治療依從性、增加患者治療負擔，影響患者生活質量，同時，可能由於患者無法耐受藥物的不良反應，導致治療減量或終止，影響患者的最終療效，或使患者失去治療機會。隨着腫瘤患者生存時間延長，惡性腫瘤逐步呈現慢性病特徵，許多抗腫瘤藥物需要長期應用，抗腫瘤藥物的長期用藥安全性就變得越來越重要。在抗腫瘤藥物的研發中，應關注腫瘤患者對用藥安全性，特別是對長期用藥安全性日益提高的需求和期待，將提高和不斷改善抗腫瘤藥物的安全性，作為重要的研發方向。</blockquote>而據華爾街見聞了解，在 ADC 藥物研發領域，目前不管是國外還是國內企業，整個行業普遍只是強調藥物活性，而對藥物安全性的重視不夠，忽略 “降毒” 的必要性。因此，即便是海外上市產品，也還存在着比較嚴重的毒副作用。ADC 藥物（Antibody Drug Conjugates，抗體 - 藥物偶聯物）由單克隆抗體和強效毒性藥物通過生物活性連接器偶聯而成，是一種融合了小分子藥物細胞毒性和抗體靶向作用的強效抗癌藥物，又被稱為 “智能生物導彈”，是最近兩年備受矚目與追捧的新藥研發方向。目前，國內已有兩款進口產品獲批上市，包括羅氏的赫賽萊（英文商品名：Kadcyla；通用名：恩美曲妥珠單抗）以及武田製藥的維布妥昔單抗（Brentuximab vedotin，Adcetris）。另外，榮昌生物的注射用維迪西妥單抗（商品名：愛地希）也在今年獲批上市，這是國內首個獲批上市的國產 ADC 藥物，用於至少接受過 2 種系統化療的 HER2 過表達局部晚期或轉移性胃癌（包括胃食管結合部腺癌）患者的治療。除此之外，國內還有多家企業佈局該領域，但其實包括榮昌在內，這些國產 ADC 大多都是 me-too 仿創新藥，並且有很大一部分是靶向 HER2 靶點，同質化競爭相當嚴重。那麼，在藥監局的新政下，這些本土仿創新藥還能怎麼突圍？或許提高安全性也不失為一條好的出路。因此，可以看到的是，藥監局《指導意見》出台的核心是擠出那些沒有實質臨牀價值 “新藥” 的水分，引導行業做有價值的、符合臨牀及患者需求的 “好藥”。並且，需要指出的是，前者其實並不能代表真正的臨牀需求，而患者對於好藥的需求則會一直存在。

做新藥，更要做 “好藥”，好藥的需求一直在。

新藥研發 “內卷”，如何理解藥監新政？