MNC 絕不放過的大藥領域，新一代療法崛起

2023 年，國產 PD-1 單抗找到了新的突破口。

先是百濟神州替雷利珠單抗成功 “出海” 歐盟，接着君實生物特瑞普利單抗終於打入美國市場，最後復宏漢霖 H 藥在印尼獲批治療廣泛期小細胞肺癌，成為首個進入東南亞市場的國產 PD-1 單抗。

但 PD-1 的傳奇故事遠不止於此，不僅 “卷” 出海，還 “卷” 適應症。小細胞肺癌就是典型，雖然患者數量不及非小細胞肺癌，但由於治療藥物稀缺，也是絕不容錯過的大藥領域。

繼 PD-1/PD-L1 單抗開闢小細胞肺癌新市場後，DLL3、B7H3 靶向藥物也成為了香餑餑。

一、恆瑞、復宏漢霖開闢小細胞肺癌新市場

肺癌是名副其實的大癌種，尤其在我國是發病率和死亡率最高的惡性腫瘤。

據東海證券研報顯示，肺癌是全球發病率僅次於乳腺癌的第二大癌種。2020 年，全球有約 221 萬肺癌患者，我國肺癌發病人數約 82 萬。

非小細胞肺癌（NSCLC）和小細胞肺癌（SCLC）是肺癌的兩種不同類型，其中 NSCLC 是最常見的類型，約佔肺癌總數的 85%；SCLC 佔比約 15%，但患者數量也不低，且是肺癌中侵襲性最強的亞型，被稱為 “肺癌之王”。

小細胞肺癌屬於高級別神經內分泌癌，惡性程度高、容易出現轉移、疾病進展迅速、預後差，5 年生存率不足 3%，分為侷限期小細胞肺癌（LS-SCLC）和廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）兩類，多數患者在確診時已處於廣泛期，治療藥物有限。

過去 20 年，依託泊苷聯合卡鉑或順鉑的化療方案長期作為 ES-SCLC 患者的標準一線治療，但中位 OS（總生存期）不到 1 年，且絕大多數化療患者在一年內復發。

直到 PD-1/PD-L1 單抗的出現，開啓了小細胞肺癌免疫治療新時代。

2023 年 1 月，復宏漢霖 H 藥斯魯利單抗獲 NMPA 批准聯合卡鉑和依託泊苷一線治療廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC），成為全球首個一線治療 SCLC 的抗 PD-1 單抗；同年 3 月，恆瑞醫藥阿得貝利單抗聯合依託泊苷和卡鉑用於 ES-SCLC 的一線治療獲 NMPA 批准上市，成為我國首個獲批 SCLC 適應症的 PD-L1 抑制劑。

阿得貝利單抗的獲批是基於一項帶來歷史性突破的Ⅲ期臨牀研究（CAPSTONE-1 研究）：阿得貝利單抗聯合化療一線治療 ES-SCLC 相較於安慰劑聯合化療可以延長患者總生存期長達 15.3 個月，2 年生存率達 31.3%，是對照組的近 2 倍，讓近 1/3 患者活過了 2 年。

不僅如此，阿得貝利單抗還在開展一線治療侷限小細胞肺癌和可切除的非小細胞肺癌圍手術期治療的臨牀研究，目前均已處於 III 期臨牀，其他在研適應症還有乳腺癌、肝細胞癌等多種實體瘤。據方正證券研報測算，阿得貝利單抗總銷售峯值預計為 33 億元。

進軍 SCLC 領域的國產藥企，不止上述兩家。

例如，中國生物製藥提交的 PD-L1 單抗 TQB2450 聯合鹽酸安羅替尼膠囊一線治療 ES-SCLC 的上市申請，已於 2023 年 1 月獲 NMPA 受理；君實生物的特瑞普利單抗聯合抗 BTLA 單抗 tifcemalimab 治療侷限期小細胞肺癌的國際多中心 III 期臨牀研究，於 2023 年 6 月獲 FDA 批准開展。

二、DLL3 靶向藥物煥發新顏，FIC 藥物獲批在即

繼 PD-1/PD-L1 單抗後，DLL3 靶向藥物也有望成為小細胞肺癌的新療法。

DLL3 是 Notch 配體家族成員，在約 85% 到 94% 的小細胞肺癌（SCLC）和神經內分泌腫瘤患者的腫瘤細胞表面高表達，以及在多形性膠質母細胞瘤、黑色素瘤、胰腺癌和直腸癌等癌細胞中高表達。

目前，全球範圍內尚無 DLL3 靶向藥物獲批上市，妥妥的藍海市場。

之前因為艾伯維曾在 DLL3 上栽過跟頭，一度讓 DLL3 熱度大降。艾伯維於 2016 年斥資 58 億美元首付款收購 Stemcentrx 獲得了 DLL3 ADC 藥物 Rova-T，之後卻在治療 SCLC 患者的 III 期臨牀中失敗。

如今時過境遷，DLL3 靶點再次變得火熱，尤其是雙抗藥物類型。

安進/百濟神州研發的 DLL3/CD3 雙抗Tarlatamab（代號 AMG757），有望成為 DLL3 靶點的 FIC 藥物，治療鉑類化療後疾病進展的晚期 SCLC 成年患者的 BLA 申請，已於 2023 年 12 月獲 FDA 受理並獲優先審評資格，PDUFA 決定日期在 2024 年 6 月 12 日。

該項 BLA 是基於一項Ⅱ期試驗（DeLLphi-301 臨牀試驗），結果顯示：10mg 組和 100mg 組的 ORR 分別為 40%、32%，10mg 組的 OS 為 14.3 個月，100mg 組未達到。

另外，勃林格殷格翰、齊魯製藥也佈局了 DLL3/CD3 雙抗，均已處於臨牀開發階段。

DLL3 靶向藥物研發進展 資料來源：華創證券

除雙抗外，還有一些藥企在探索靶向 DLL3 的三抗、CAR-T 療法和 ADC 藥物。

例如，澤璟製藥開發的 ZG006（CD3xDLL3xDLL3），是全球首款針對 DLL3 表達腫瘤的三抗，分別於 2023 年 4 月、7 月獲 FDA、NMPA 批准開展臨牀試驗，用於治療小細胞肺癌和其它實體瘤，具有 FIC 潛力。

金斯瑞生物科技子公司傳奇生物研發的靶向 DLL3 的自體 CAR-T 療法 LB2102，使用了 VHH 抗體技術和克服腫瘤微環境抑制因素的增強型 CAR-T 技術，在臨牀前研究中展現良好的耐受性，目前正在開展Ⅰ期臨牀試驗，用於治療廣泛期小細胞肺癌和大細胞神經內分泌癌。

LB2102 不僅獲得了 FDA 授予孤兒藥資格認定，還獲得了 MNC 巨頭的認可。諾華於 2023 年 11 月斥資超 10 億美元向傳奇生物引進了該藥的全球權益。

DLL3 ADC 方面，再鼎醫藥於 2023 年 4 月引進了宜聯生物 YL212 的全球開發及商業化權益，復旦張江研發的 FZ-AD005 正在國內開發治療晚期實體瘤的Ⅰ期臨牀試驗，包括但不限於小細胞肺癌、大細胞神經內分泌癌、前列腺癌等。

三、B7H3 ADC 高額交易頻現

為了搶奪小細胞肺癌市場，補齊肺癌適應症領域的管線缺口，MNC 藥企接連出手，不止諾華，還有默沙東、葛蘭素史克（GSK）。

2023 年 10 月，默沙東與 ADC 龍頭第一三共就 3 款 ADC 達成高達 220 億美元的合作，包括 patritumab deruxtecan（HER3-DXd，HER3 靶向 ADC）、finatamab deruxtecan（I-DXd，DS-7300，B7-H3 靶向 ADC）和 DS-6000（R-DXd，CDH6 靶向 ADC），其中預付款高達 40 億美元。

2023 年 12 月，翰森製藥與 GSK 在 ADC 領域再度牽手，將B7-H3 ADC 管線 HS-20093大中華區以外的權益以最高 17.1 億美元授予 GSK。

無獨有偶，這兩項交易都涉及 B7-H3 ADC，目前 DS-7300 和 HS-20093 治療小細胞肺癌（SCLC）的適應症均處於臨牀 II 期階段，宜聯生物開發的同類競品 YL201 也佈局了 SCLC 適應症，意味着未來三者將在 SCLC 領域一決高下。

B7-H3 是一種跨膜免疫調節蛋白，在多種腫瘤類型中過表達，其中在約 65% 的 SCLC 腫瘤中呈中高度表達。當下 B7-H3 ADC 主要通過抗體精準靶向後定位於 SCLC 腫瘤區域，利用細胞毒素藥物進行化療治療。

第一三共在 2023 WCLC 上公佈了 DS-7300 治療 SCLC 的 1/2 期研究數據（NCT04145622），ORR 為 52.4%，中位無進展生存期（PFS）為 5.6 個月，中位 OS 達 12.2 個月，療效顯著。

翰森製藥披露了 HS-20093 治療晚期實體瘤的 I 期研究結果（ARTEMIS-001），在 9 例可評估的 SCLC 患者中，ORR 高達 77.8%（7/9），顯示了良好的抗腫瘤活性和可接受的安全性。

四、結語

從近幾個月 MNC 藥企動作頻頻可以看出，治療藥物欠缺的小細胞肺癌已成為不可錯過的大藥領域，而且即將掀起一場腥風血雨的大戰。

在這場大戰中，$恆瑞醫藥(600276.SH) 、$翰森制藥(03692.HK) 、$傳奇生物(LEGN.US) 等國產藥企，正以不同的藥物類型搶佔一席之地。

參考資料：

1.各家公司財報、公告、官微

2.《出海進行時 ｜ 國產首個！復宏漢霖抗 PD-1 單抗在東南亞國家成功獲批》，BioShanghai，2023-12-31

3.《20230404-恆瑞醫藥-600276-創新變革迎拐點，蝶變新生向未來》，中信建投證券

4.東海證券、華創證券、交銀國際研報