再落一子，MNC 巨頭 “豪賭” CNS 領域

又一巨頭出手中樞神經系統（CNS）新藥領域。

3 月 11 日，勃林格殷格翰與 Sosei Heptares 宣佈達成合作，雙方將共同開發和商業化治療精神分裂症的潛在 FIC 藥物 GPR52 激動劑療法，交易總金額超 7 億歐元。

就在幾個月前，艾伯維和 BMS 兩大跨國製藥巨頭接連加碼，一個月內達成了兩項高額收購項目。

其中，艾伯維以 87 億美元收購神經科學公司 Cerevel，將治療精神分裂症、帕金森病以及情緒障礙等多種疾病的潛力候選藥物收入囊中；BMS 更是斥資 140 億美元收購 Karuna，後者的核心產品KarXT已於 2023 年 9 月在美申報上市，PDUFA 目標日期為今年 9 月 26 日，有望成為 50 年來用於治療精神分裂症的首個新機制藥物。

MNC 巨頭頻頻出手，CNS 領域為何有如此大的吸引力？國產藥企又在這一領域中扮演着怎樣的角色？

01

MNC 巨頭的算盤

精神分裂症，只是中樞神經系統疾病的其中一個分支，其他還有阿爾茨海默症、帕金森病、抑鬱症、偏頭痛等諸多適應症。

以精神分裂症為例，據世界衞生組織統計，全球約 2400 萬人患精神分裂症。2022 年，中國精神分裂症患病人數達到約 824.9 萬例，預計 2030 年將達到 918.2 萬例。

龐大的患者人數，帶來了較為可觀的市場前景。根據 expertmarketresearch 測算，全球精神分裂症藥物的市場規模有望於 2023 年的 81.8 億美金增長至 2032 年的 129.7 億美金，年複合增長率為 5.4%。

市場增速受限制，在於當前極度缺乏療效和安全性俱佳的抗精神病新式藥物，與巨大未被滿足的臨牀需求相矛盾。未來隨着更多新式藥物獲批上市，市場空間必將更大。

中國抗精神分裂藥物市場有望逐步擴容

數據來源：Frost&Sullivan，國泰君安證券研究

除市場潛力大外，企業的戰略規劃和顯著的藥物優勢，也是吸引 MNC 巨頭頻頻落子的重要原因。

就艾伯維而言，除了貢獻收入 “大頭” 的免疫學、腫瘤業務，神經科學也是其主要聚焦的疾病領域之一，尤其 2023 年以 18.2% 的同比增速貢獻了 77.17 億美元收入，是眾多業務中唯一實現正增長的。

這得益於多款重磅藥物的正向增長，其中精神分裂症藥物Vraylar（卡利拉嗪）銷售額達 27.59 億美元，同比增長 35.4%，是艾伯維神經科學業務收入排行前列的 “重磅炸彈”；3 款偏頭痛藥物 Botox、Ubrelvy、Qulipta 分別實現收入 29.91 億美元、8.15 億美元、4.08 億美元，帕金森病藥物 Duodopa 銷售額為 4.68 億美元。

精神科學業務表現亮眼，再加上其他業務板塊的下滑，尤其 Humira（修美樂）面臨專利懸崖危機、“藥王” 神話不再，此時選擇加碼 CNS 領域自然是水到渠成的事情。

無獨有偶，BMS 也有它的 “苦惱”，雖然 2023 年核心產品 O 藥銷售額達到 100 億美元，卻要面臨專利到期問題。為了延長其生命週期，除拓展更多適應症外，還把中國 10 個省份的銷售權交給再鼎醫藥。

此外，BMS 還選擇 “買買買”、持續發力 BD 業務，其中最負盛名的便是以總價 140 億美元現金收購 Karuna，拿下精神分裂症新式藥物 KarXT，以及以最高可達 84 億美元引進百利天恆潛在 FIC 的 HER3/EGFR 雙抗 ADC 產品 BL-B01D1。

對於勃林格殷格翰而言，這已經不是第一次佈局 CNS 領域。

現有管線中，就有一款新型 Gly-T1 抑制劑Iclepertin（BI-425809），正在開展Ⅲ期臨牀試驗，預計 2025 年 1 月讀出數據。此前，FDA 基於良好的Ⅱ期試驗結果（NCT02832037），授予 Iclepertin 治療精神分裂症的突破性療法認定。

在 CNS 領域嚐到了 “甜頭”，自然更有信心加碼這一賽道。更何況，此時再大動干戈的擠進眾多 MNC 巨頭爭搶的腫瘤、自免領域，必然要仔細權衡利弊。選擇 CNS 領域、實現差異化突破，或許是個明智的選擇。

02

下一代抗精神病藥集體亮相

實際上，在此之前，CNS 領域並非沒有 MNC 巨頭入局，只是由於發病機制複雜、研發失敗率高等原因，過去數十年來折戟的管線高達上百款。

目前市場上銷售的抗精神病藥主要為非典型抗精神病藥，即 20 世紀 60 年代-21 世紀初上市的第二代抗精神病藥，比如氯氮平、利培酮、布南色林，以及 2002 年至今上市的第三代抗精神病藥，例如阿立哌唑、布瑞哌唑、卡利拉嗪。

相比第一代抗精神病藥，非典型抗精神病藥在療效上有顯著的改善，但仍存在一定的副作用，針對陰性症狀的治療也有待提升，而且作用機制主要為多巴胺受體和 5-HT 受體，亟需新機制、新式藥物獲批上市。

抗精神病藥分類

數據來源：中國新藥與臨牀雜誌，藥學學報，國泰君安證券研究

由於精神分裂症發病機制複雜未明，藥企們選擇從各個可能的方向進行探索研發。這也讓下一代抗精神病藥集中亮相，登上了歷史舞台。

例如，勃林格殷格翰引進 Sosei Heptares 的潛在 FIC 藥物GPR52 激動劑療法、艾伯維拿下的Emraclidine、BMS 拿下的KarXT，均為治療精神分裂症的新式藥物。

其中，GPR52 是一種 G 蛋白偶聯受體（GPCR），在中樞神經系統和周圍組織中都有表達，而GPR52 激動劑是能夠與 GPR52 結合並激活其信號轉導通路的小分子化合物，可通過同時解決精神分裂症的全部三組症狀（陽性、陰性和認知症狀）來改善患者預後。

Emraclidine是一款高度選擇性靶向毒蕈鹼 M4 的正向變構調節劑（PAM），具有治療精神分裂症的 BIC 潛力，目前正在開展兩項 II 期註冊性臨牀試驗。

有意思的是，KarXT也屬於毒蕈鹼類抗精神病藥物，是一種口服 M1/M4 毒蕈鹼激動劑，可以改善精神分裂症的三組症狀，意味着未來或將與 Emraclidine 展開同類競技。

進度上，KarXT 已率先向美國 FDA 申報上市，如無意外今年將獲批，成為 50 年來首個精神分裂症新式藥物。有機構預測，2028 年 KarXT 的銷售額將達到 28 億美元。

除上述新式藥物外，目前也有一些新機制藥物備受關注，包括 TAAR1 激動劑、γ-氨基丁酸（GABA）受體激動劑、5-羥色胺（5-HT）受體拮抗劑，以及勃林格殷格翰在研的甘氨酸轉運蛋白 1（Gly-T1）抑制劑 Iclepertin 等。

例如，住友製藥/大冢製藥共同研發的 Ulotaront（SEP-363856）就屬於 TAAR1 和 5-HT1A 受體雙重激動劑，但很遺憾，治療急性精神分裂症的兩項 III 期研究均未達到主要研究終點，目前正在開發用於精神分裂症、廣泛性焦慮症和重度抑鬱障礙的輔助治療。

03

從仿到創，步步為營

抗精神病藥研發之路，道阻且長。

基於此，國內藥企選擇了較為穩妥的佈局方式，先在仿製藥和改良型新藥/創新劑型上 “小試牛刀”，這樣既不用擔憂投入的高額研發費用可能會 “石沉大海”，又不會錯過百億賽道，先拿到 “入場券” 再説。

例如，麗珠集團、海正藥業、豪森製藥等佈局了鹽酸魯拉西酮片仿製藥；華海藥業、恩華藥業、康弘藥業等佈局了阿立哌唑仿製藥；豪森藥業、齊魯製藥等佈局了奧氮平藥物。

也有一些國產藥企選擇佈局抗精神病新藥/創新劑型，比如綠葉製藥、京新藥業、再鼎醫藥等。

綠葉製藥自研的Rykindo（利培酮緩釋微球注射製劑，LY03004）於 2023 年 1 月獲 FDA 批准上市，用於治療精神分裂症成人患者、以及作為單藥或作為鋰鹽或丙戊酸鹽的輔助療法用於雙相障礙 I 型成人患者的維持治療，成為首個在美獲批的國產抗精神病藥長效針劑。

另一款管線即將迎來商業化上市，棕櫚酸帕利哌酮緩釋混懸注射液（LY03010）為棕櫚酸帕利哌酮長效注射劑，每月給藥一次，目前在中美兩國均已處於上市審評階段，用於治療精神分裂症和分裂情感性障礙。

綠葉製藥中樞神經藥物管線

資料來源：綠葉製藥官網

京新藥業研發的 1 類新藥 JX11502MA 膠囊，是艾伯維 Vraylar（卡利拉嗪）的類似物，二者作用機制相似但結構不同，主要靶點是多巴胺受體及 5-HT 受體，適應症均為精神分裂陰性症狀，目前已處於臨牀Ⅱ期階段。

在 BD 交易盛行的當下，國產藥企向海外企業引進突破性的新機制藥物，已是司空見慣之事。

例如，再鼎醫藥於 2021 年與 Karuna 簽訂合作，拿下了 KarXT 在大中華區開發、生產及商業化的權益，目前正在中國開展用於精神分裂症的 III 期橋接註冊研究。

在帕金森症領域，京新藥業與以色列公司 P2B 達成合作，引進了多巴胺受體激動劑藥物 P2B001 複方製劑（普拉克索 + 雷沙吉蘭）在中國的獨家開發和商業化權益，目前該藥正在海外開展Ⅲ期臨牀試驗，國內已進入臨牀研究階段。

結語：期待在不久的將來，CNS 新藥領域能湧現出更多國產藥企的身影。

$綠葉制藥(02186.HK) $京新藥業(002020.SZ) $再鼎醫藥(09688.HK) 

參考資料：

1.各家公司的財報、公告、官網

2.《20230618-京新藥業-002020-首次覆蓋報告：精神神經領域龍頭，創新轉型曙光初現》，國泰君安研報