ADC 賽道競速賽：巨頭藥企引領，國內藥企迎收穫期

在創新藥內卷下，如何擁抱新的研發方向、做出差異化，成為當下藥企急需解決的問題。

隨着關鍵技術不斷突破，近年來 ADC 藥物研發可謂高潮迭起：一方面，跨國製藥巨頭下重金佈局 ADC 賽道，研發熱情高漲；另一方面，榮昌生物的維迪西妥單抗以 26 億美元創下的中國單藥海外授權（license out）交易新紀錄，更是讓同行垂涎欲滴。

在這樣的背景下，國內藥企紛紛 “逐鹿” ADC 賽道，又存在着哪些機遇和挑戰呢？

一、ADC 重磅交易頻頻，研發熱情高漲

隨着集採加速進入深水區、創新藥內卷，使得近年來密集獲批上市的 ADC 藥物，引起了產業和資本的持續投入。

一方面，阿斯利康、默沙東、吉利德科學等跨國製藥巨頭通過合作和併購的方式，下重金佈局 ADC 藥物。

2019 年 3 月，阿斯利康斥資高達 69 億美元與第一三共達成合作，在全球範圍內共同開發和商業推廣重磅 HER2 ADC 藥物 Enhertu（DS-8201）。2020 年 7 月，阿斯利康再花重金 60 億美元與第一三共合作，共同開發 TROP2-ADC DS-1062。

2020 年 9 月，吉利德科學也宣佈以 210 億美元收購下一代 ADC 技術先驅 Immunomedics，獲得了靶向 Trop-2 的新型、首創的 ADC 藥物 Trodelvy。

2020 年 12 月，勃林格殷格翰宣佈以 11.8 億歐元收購 NBE-Therapeutics 的全部股份，並獲得後者研發的 NBE-002 等全新的 ADC 藥物，進軍癌細胞靶向療法領域。

2021 年 6 月，百時美施貴寶也豪擲 31 億美元與衞材達成了共同開發和推廣靶向葉酸受體α（FRα）的 ADC 藥物 MORAb-202 的合作。

另一方面，國內藥企和資本爭相進軍 ADC 藥物，License in/out 重磅交易頻頻發生，研發熱情高漲。

近年來，雲頂新耀、齊魯製藥、樂普生物、$信達生物(01801.HK) 等國內藥企通過 License in（授權引進）爭相佈局 ADC 藥物管線，快速搶佔賽道。

許多企業通過合作引進的方式佈局 ADC 資料來源：各公司官網，平安證券研究所

2020 年 5 月，由康橋資本創建的雲頂新耀與 Immunomedics（已被吉利德科學收購）簽訂獨家許可協議，以 8.35 億美元購買了 Trodelvy 在大中華區、韓國和某些東盟國家（不包括日本）等東南亞地區的獨家開發及商業化權益。

2021 年 4 月，Trodelvy 獲得美國 FDA 批准，成為全球首個治療轉移性三陰性乳腺癌的 ADC 藥物，也是首個針對 Trop-2 靶點的靶向藥物。

今年 8 月，$榮昌生物(09995.HK) 以 26 億美元將維迪西妥單抗（RC48）授權給西雅圖基因，刷新了中國單藥海外授權交易的最高紀錄，讓許多同行垂涎欲滴，國內 ADC 藥物研發熱情也再度被點燃。

二、“生物導彈” ADC 的黃金時代

近年來 ADC 藥物研發熱情高漲的底層邏輯，在於它展現出比其他腫瘤療法更好的療效。

眾所周知，惡性腫瘤的治療方法多種多樣，包括手術治療、化療、放療、免疫治療、靶向藥物治療（小分子靶向藥、單抗）等。

對比來看，化療藥物會對正常細胞進行無差別殺傷，副作用較大（例如脱髮、噁心或者血細胞減少等）；小分子靶向藥、單抗等靶向藥物治療，雖然有着腫瘤特異性較強，安全性高，以及靶向精準因此治療窗口較大，療效更好的優勢，但也存在由於腫瘤細胞間的異質性較強，導致精準療法的腫瘤清除能力有限的缺陷。

基於此，腫瘤治療的第四代組合藥物——雙抗、ADC 藥物應運而生。

ADC 藥物的優勢就在於，結合了單克隆抗體靶向性強和小分子毒素高活性等優點，既可降低小分子細胞毒素的毒副作用，又可提高藥物療效。

腫瘤治療正在逐漸進行演變升級 資料來源：搜術網，平安證券研究所

從定義來看，抗體偶聯藥物（ADC）是一種兼具抗體藥物精準靶向和小分子細胞毒藥物高效殺傷優勢的組合藥物。

ADC 藥物包括抗體（Antibody）、連接鏈（linker）、細胞毒素（Payload）三部分，其作用機制就是將抗體藥物與具有細胞毒性的小分子藥物偶聯起來，利用抗體的高特異性將具有細胞毒性的小分子藥物輸送到腫瘤細胞，從而特異性地殺傷腫瘤細胞，因此也被稱為 “生物導彈”。

ADC 藥物發揮腫瘤殺傷作用的過程資料 來源：The Lancet，中信建投

可如果回溯歷史，ADC 藥物與被雪藏的 PD-1 相似，早期發展並非一帆風順。

ADC 藥物的發展歷史最早可追溯到 20 世紀初，由德國諾貝爾獎獲得者保羅·埃利希（Paul Ehrlich）首次構想出特異性靶向某些特定細胞的毒性藥物，也就是利用抗體靶向治療疾病的 “magic bullet”（魔術子彈）概念，給 ADC 的研究提供了理論基礎。

1967 年 ADC 概念首次被提出後，科學家們做過許多試驗，但由於連接子不穩定、血液半衰期短、細胞毒性藥物濃度小等原因，一直沒能研發成功。

直到 2001 年，由輝瑞/惠氏研發的 CD33 靶向藥物 Gemtuzumab ozogamicin（商品名：Mylotarg），被美國 FDA 批准用於治療複發性或難治性急性髓系白血病，才終於誕生全球首個 ADC 藥物，這也是第一代 ADC 藥物。然而，由於 Mylotarg 聯合治療組致死性毒性發生率顯著高於標準治療組，最終於 2010 年 6 月撤市。

無奈，ADC 藥物被 “雪藏”，進入了 “寒冬期”：2011 至 2017 年間，僅有 Seattle/武田製藥的 Adcetris、羅氏的 Kadcyla（全球首個用於實體瘤治療）和輝瑞的 Besponsa 這三款第二代 ADC 藥物被批准用於臨牀。

三代 ADC 產品比較 資料來源：各公司資料、浦銀國際

直到 2018 年開始，第三代 ADC 藥物密集獲批，才邁入了爆發期。

2018 年 Lumoxiti（阿斯利康）獲批後，僅 2019 年一年就有 Polivy（羅氏）、Padcev（安斯泰來/Seattle）、Enhertu（第一三共）三個 ADC 藥物獲批上市。隨後至今，Immunomedics 公司的 Trodelvy、葛蘭素史克的 Blenrep 和 ADC therapeutics 的 Zynlonta 相繼密集獲批。

三、多靶點、多適應症，市場增速高

經過三代技術的變革、數十年的構想與實踐，“生物導彈” ADC 藥物終於迎來了黃金時代。截至目前，全球共有 14 款 ADC 藥物獲批上市，其中 9 款為 2019 年至今上市。

細分來看，ADC 藥物適應症廣，已經由血液瘤拓展至實體瘤，涵蓋白血病、淋巴瘤、乳腺癌、骨髓瘤、頭頸部癌、胃癌等。

靶點方面。ADC 藥物呈現出靶點多樣化、佈局擴大化的現象。

數據揭示真相，根據國盛證券研報顯示，目前進入臨牀三期的 ADC 項目靶點集中度較高，有 5 個集中在 HER2 靶點上，在全球所有 ADC 在研管線中（152 個已知靶點項目），HER2 以 15% 的佔比位於首位，其次集中在 EGFR、TROP-2、CD 家族靶點上的產品較多，靶點種類多樣。

此外，包括 BCMA、Claudin 18.2 等在內的傳統靶點，或許也能在 ADC 藥物形式中重煥新顏，掀起 ADC 藥物設計新的浪潮。

全球在研 ADC 藥物靶點分佈 資料來源：FDA，國盛證券研究所

在多適應症、多靶點的全面出擊下，全球 ADC 藥物市場規模得以迅速擴張。

根據 IQVIA 數據顯示，2016-2020 年，美國 ADC 市場銷售額從 3.29 億美元增長至 14.7 億美元元，年均複合增長率高達 45%；歐洲、日本 2020 年市場銷售額分別增長到 5.81 億美元、2.22 億美元，年均複合增長率分別為 13% 和 21%。

美國、歐洲、日本 ADC 藥物市場規模（單位：百萬美元）資料來源：IQVIA，國盛證券研究所

四、國內 ADC 藥物研發 “羣雄逐鹿”

儘管依舊秉承快速跟隨策略，但國內 ADC 藥物研發熱情高漲，其火熱程度不亞於 PD-1 單抗。

競爭格局決定創新藥的生命週期和投資價值。我國早期佈局 ADC 藥物的多為技術平台型公司，例如榮昌生物、多禧生物、百奧泰、昭華生物、特瑞思等。

近年來，諸多藥企爭相入局 ADC 賽道，包括傳統老牌藥企（如$恆瑞醫藥(600276.SH) 、科倫藥業、齊魯製藥、石藥集團等）和 Biotech（如$百濟神州(06160.HK) 、$君實生物-U(688180.SH) 、雲頂新耀等），進入了 “羣雄逐鹿” 競爭階段。

根據企業官網及 CDE 數據查詢，目前國內已至少有 32 家企業佈局 ADC 藥物研發，涉及靶點 23 個（包括 HER2、Trop2、CD30、Claudin 18.2、Nectin-4、CD79 等），共有 67 種 ADC 藥物產品在研（其中已有 25 家的 40 款 ADC 藥物進入臨牀試驗）。

國內 ADC 靶點競爭格局 資料來源：CDE，公司公告，藥智數據，安信證券研究中心

靶點方面。國內 ADC 藥物熱門靶點集中在 HER2 和 Trop2，其中進入臨牀試驗階段的 HER2 靶向 ADC 共有 17 個，幾乎佔據半壁江山；同時，有 11 家企業佈局 Trop2 靶點的 ADC，其中有 6 款已進入臨牀試驗。

此外，靶向 Claudin18.2、cMET、EGFR、CD20、CD19 的國產 ADC 藥物也陸續進入臨牀階段；同時，還有部分公司通過自主研發或合作引進佈局了 MUC1、ROR1、BCMA、Nectin-4 等新靶點，整體呈現出靶點 “百花齊放” 的局面。

2021 年 6 月，隨着榮昌生物的維迪西妥單抗獲批，用於三線治療局部晚期或轉移性胃癌（包括胃食管結合部腺癌）患者的治療，我國也迎來了首個國產 ADC 藥物。

目前，榮昌生物正在開展維迪西妥單抗 8 項相關適應症臨牀開發，其中尿路上皮癌適應症獲得美國 FDA 及 CDE 的突破性療法認定及快速通道資格認定，胃癌適應症獲得美國 FDA 授予的孤兒藥資格認定及快速通道資格。此外，公司還擁有 RC108、RC88、RC118 等多款已進入臨牀階段的 ADC 藥物。

榮昌生物的研發管線（在研產品數據截至 2021 年 6 月 30 日）資料來源：公司財報

除此以外，國內其他藥企的 ADC 藥物研發也正在逐步進入收穫期。

雲頂新耀：2019 年 4 月向 Immunomedics 引進的靶向 Trop-2 的 Trodelvy，今年 4 月已經獲得美國 FDA 批准上市。同時，今年 5 月，國家藥監局已經受理 Trodelvy 的生物製品上市許可申請，適應症為三線治療轉移性三陰乳腺癌，有望於 2021 年底獲批上市。

東曜藥業：自主研發的 TAA013，通過連接符將曲妥珠單抗與高活性物質 DM1 偶聯而成，目前處於臨牀Ⅲ期。同時，公司還建立起了符合 GMP 標準的單抗、ADC 原液及製劑於一體的完整商業化生產平台。

浙江醫藥：旗下子公司新碼生物研發的靶向 HER2 的 ARX788，由曲妥珠單抗與 AS269 偶聯而成，採用非天然氨基酸定點偶聯技術，產品的穩定性和均一性大幅提升，目前處於臨牀 II/III 期。

值得一提的是，ARX788 在 2021 年 1 月獲得 FDA 授予快速通道資格，用於治療已接受過一種或多種抗 HER2 治療的晚期或轉移性 HER2 陽性乳腺癌；並於 2021 年 3 月獲得 FDA 授予孤兒藥資格，用於治療 HER2 陽性胃癌和胃食道結合部癌。

恆瑞醫藥：目前有 4 款 ADC 產品處於臨牀研究，是國內自研產品進入臨牀研究最多的企業之一，適應症涵蓋乳腺癌、實體瘤、胃癌、直腸癌等，品種相當豐富。

多禧生物：國內 ADC 產品佈局最多的企業之一，目前擁有 24 條 ADC 研發管線，其中有 3 款藥物已進入臨牀試驗階段。2021 年 5 月獲得了 10 億元融資，由高瓴創投、晨嶺資本、CPE 聯合領投。

此外，百奧泰、樂普生物等也有多款 ADC 藥物處於臨牀階段。

參考資料：

1、平安證券、國盛證券、中信建投、浦銀國際研報

2、安信證券，《生物醫藥行業創新藥研究框架之 ADC 行業分析：高速發展，迎來初步收穫期》

3、國盛證券，《醫藥生物行業創新藥週報：全球市場持續升温，“魔法子彈” 迎來黃金時代》

4、安信證券，《生物醫藥行業新藥周觀點：榮昌生物 Claudin18.2ADC 獲批臨牀，國內 ADC 新興靶點百花齊放》

5、榮昌生物、東曜藥業、恆瑞醫藥公司財報