宮頸癌前病變治療範式轉折：有望從 “一刀切” 到 “長期管理”

本文系基於公開資料撰寫，僅作為信息交流之用，不構成任何投資建議。

3 月 18 日，專注於泌尿生殖系統腫瘤治療的全球化創新藥企業亞虹醫藥披露重磅信息。

公司旗下針對高級別鱗狀上皮內病變（HSIL）的非手術治療產品 APL-1702 的Ⅲ期臨牀試驗結果入選 2024 年歐洲生殖器官感染和腫瘤研究組織大會（EUROGIN）和 2024 年美國婦科腫瘤學會年會（SGO），並以大會口頭報告的形式發佈本研究關於療效和安全性的核心數據。APL-1702 是全球首個經國際Ⅲ期臨牀驗證、療效確切的 HSIL 非手術治療產品。

在大多數投資者眼中，這或許僅是一款達到Ⅲ期臨牀試驗終點的創新藥管線，但若他們真正深入瞭解宮頸癌治療方案現狀，就會發現宮頸癌前病變階段存在極大的未滿足需求，而亞虹的 APL-1702 正是致力於填補這個產業缺口。

一直以來，我們都在強調，“攻克” 癌症的最優方法就是 “早發現早治療”。落地到宮頸癌賽道，HSIL 實則就是宮頸癌防治的最佳窗口，但行業中卻始終沒有一款真正擊中問題核心的重磅產品，直至亞虹醫藥宣佈 APL-1702 達到Ⅲ期臨牀試驗終點。

站在阻斷宮頸癌的最後一道防線上，APL-1702 不僅僅是一款即將上市的產品，更有可能引領宮頸癌防治進入 “長期管理” 的新時代。

宮頸癌病變進展，是一個極為漫長的過程。從癌前病變進展為浸潤癌需要 10-20 年，在這個過程中 HSIL 是其中最主要的階段。

宮頸癌前病變，又被稱為宮頸上皮內瘤變（CIN），主要是因為 HPV 病毒感染所致，誘使宮頸上皮組織出現一些異變細胞。隨着異變細胞數量的增多，CIN 階段逐漸加重，直至發展成為浸潤性宮頸癌。

根據 CIN 嚴重程度，其共可以分為 1/2/3 期。細胞異變程度不足三分之一的為 CIN1 期；超過三分之一，不足三分之二的為 CIN2 期；超過三分之二的為 CIN3 期，遍佈整個上皮就成為原位癌。所謂 HSIL，就是 CIN2 期與 CIN3 期的統稱（不包括原位癌），也是風險較大的宮頸癌前病變階段；而 CIN1 期則被稱為低級別鱗狀上皮內病變（LSIL）。

圖：宮頸上皮內瘤變各階段

手術是當前治療 HSIL 的首選方案，以 LEEP 刀電切術和冷刀錐切術為主。當患者罹患 HSIL 時，她們只能在切除宮頸與焦慮等待中痛苦抉擇，幾乎沒有第三種選擇。作為醫生，對於這種情況其實也是不敢怠慢的，臨牀實踐中超 90% 的 HSIL 患者首次確診就進行了宮頸切除術。

雖然手術的治療方式能夠在短期內有效改善患者症狀，但卻存在諸多伴隨而來的弊端。首先，術後很可能出現併發症，近 40% 的患者可能會出現宮頸狹窄的情況；其次，手術之後會增加生育風險，早產、流產概率大幅提升，宮頸狹窄甚至還會導致不孕風險；此外，後期檢查也會出現漏診問題，並不有利於後續隨訪。

然而，手術不小的風險換來的卻並不是患者的一勞永逸。儘管宮頸手術切除了大部分異變細胞，但感染的 HPV 病毒卻可能依然存在，這使得復發成為 HSIL 患者所必須面對的長期難題。相關數據顯示，HSIL 治療後 5 年復發風險達 8%-16%，宮頸癌風險是普通人羣的 2-5 倍，即使治療 25 年後依然存在罹患宮頸癌的風險。如果初次宮頸切除術復發，那麼患者就只能選擇再次進行切除，最壞的情況就是子宮被全部摘除。

宮頸切除術較大的風險導致，患者不僅需要面臨疾病惡化的風險，而且還要背上沉重的思想包袱。不少患者不想進行手術，但又別無它法；有些患者想要手術，但又考慮未來的生育意願而不敢治療。

更為關鍵的是，CIN 其實是一個可逆轉的雙向過程，在 CIN 有向更嚴重進展概率的同時，它也是存在向好發展概率的，例如 CIN1/2/3 期兩年內的逆轉概率就分別為 60%、55% 和 28%。但如果患者直接選擇宮頸切除術，那麼就放棄了這不低的逆轉可能性。

基於此，HSIL 的治療方案不應是 “一刀切”。無論站在醫生視角，還是患者視角，HSIL 都存在明顯的無創治療缺口，需要更多的無創治療方案。

在 HSIL 缺乏有效非手術治療方案的背景下，亞虹醫藥的 APL-1702 是全球唯一通過Ⅲ期臨牀的非手術治療產品。

APL-1702 是一款集藥物和器械為一體的光動力治療產品，基於光動力治療原理，經過特定波長的光波照射後，誘導病變癌細胞凋亡和壞死。同時，細胞在凋亡過程中釋放 HPV 抗原，幫助殺死感染 HPV 的細胞。

正如前文分析的那樣，手術治療一直以來都是 HSIL 患者的首選方案，APL-1702 想要填補 HSIL 非手術治療的空白，就需要給出明確有效的數據作為支撐，因此達到Ⅲ期臨牀試驗終點就顯得至關重要。

在 APL-1702 的Ⅲ期臨牀試驗中，亞虹醫藥從中國、德國、荷蘭、波蘭等國家合計招募 402 名受試者隨機入組研究，其中國內 316 例，歐洲 86 例。通過對照試驗，APL-1702 組較安慰劑組表現出明顯的治療優勢，APL-1702 組的應答率為 41.1%，幾乎是安慰劑組 21.7% 的兩倍。所謂應答率，指的是經治療後組織學正常，或由 HSIL 降為 LSIL 且 HPV 為陰性患者的比例。

圖：APL-1702Ⅲ期臨牀試驗結果

除主要終點外，Ⅲ期臨牀試驗還研究了 APL-1702 在 HPV 病毒清除方面的療效。對於高危型病毒 HPV16 或 HPV18，APL-1702 組的清除率為 31.4%，而對照組僅為 15.4%，APL-1702 組較對照組提高了 103.9%。

圖：APL-1702 對於高危 HPV 清除結果

這兩項數據足以證明，APL-1702 對於 HSIL 患者治療有着顯著積極的作用，同時也能夠有效清除 HPV 病毒。

那麼 APL-1702 是否是持續有效的呢？答案是肯定的。亞虹通過臨牀試驗證實，在 6 個月時轉為 LSIL 但 HPV 仍陽性的無應答受試者中，有 40% 的受試者在 12 月時轉為應答者，這意味着 APL-1702 對於 HPV 感染的清除和 HSIL 患者的組織學降期均可在一定程度上發揮長期療效。最為關鍵的是，在整個試驗過程中，都沒有發生任何一例原位癌和宮頸癌報道。

另一方面，APL-1702 採用的是局部給藥方式，患者依從性較高。醫生只需要將藥膏塗抹在器械上，然後將其放置患處，通過 4-6 小時的吸收，APL-1702 的低温光源就會打開，激發光敏劑，從而開始真正殺死細胞。在治療結束後，患者可以在家中自行取出藥物，並不用一直在醫院等候。經過三個月的治療後，醫生會根據患者的情況再決定是否需要進行二次治療。

在安全性方面，APL-1702 組與對照組不良反應發生率無差異，且大部分為輕度不良反應，並沒有看到任何超過三級的毒副反應，這顯示出 APL-1702 具有良好的安全性。

透過Ⅲ期臨牀試驗結果，APL-1702 的優秀肉眼可見，它不僅擁有更高的應答率，而且擁有良好的安全性。對於缺少非手術治療方案的 HSIL 而言，APL-1702 在Ⅲ期臨牀中表現的數據算得上一次全方面勝利，有望成為顛覆整個行業的產品。

在過去，業界對於 HSIL 患者的治療方案較為單一，凡是確診患者絕大多數都採取宮頸切除術的治療方案，甚至有部分症狀較輕的 LSIL 患者，也因為對於宮頸癌的恐懼，在沒有其他治療方案的情況下而主動要求宮頸切除。

可現實情況卻是，宮頸切除術並不能阻止 HSIL 的復發，多次手術還可能導致子宮被完全摘除。不可否認，手術治療是很有效的手段，但卻並非所有的患者都需要進行手術，而是應該謹慎選擇手術時機。

手術治療其實是有次數限制的，過度手術治療只會透支復發後的治療機會。以前患者沒得選，如今 APL-1702 用優異的臨牀數據給患者了一個新的選擇。

透過現象看本質，作為宮頸癌的必經階段，HSIL 不應被視為一次性的癌症，而是應當被看成是一種 “可逆” 的慢性病。在確診 HSIL 時，患者應該視自身病情，酌情選擇進行手術治療還是藥物治療，對於焦慮型 LSIL 患者，也完全可以通過用藥的方式控制病情，而不是直接進行手術。

APL-1702 最大的價值在於，它為患者提供了一種新的選擇，讓他們可以在治療疾病的同時保留完整的宮頸。在 APL-1702 獲批後，患者對於 HSIL 態度或將逐漸從一次性治療轉變為長期管理，平衡治療收益與風險，避免 “一刀切” 的情況。

HSIL 是一個巨大的藍海市場，預計到 2030 年，全球和中國的 HSIL 患者分別達 1660 萬和 220 萬人。作為一款在全球多國開展臨牀的藥物，APL-1702 不僅擁有國內市場，還擁有更為巨大的海外市場預期。聚焦全球，美洲、歐洲、澳洲都是 HPV 感染高發區，這些地區也極有可能成為 APL-1702 的潛在市場。

圖：全球不同地區女性 HPV 感染率

生物製藥產業，不應太過急功近利，商業化成功只是一個結果，填補產業空白，滿足患者需求的過程才是最重要的。當藥企站在產業第一線為患者思考，那麼商業化的成功也自然是一件水到渠成的事情。

一語以弊之，APL-1702 就是一次典型的行業治療範式切換。它是第一個針對 HSIL 的無創治療方案，改變了 HSIL 領域依賴手術 “一刀切” 的傳統格局，引導患者從更長週期去管理疾病。在 APL-1702 的衝擊下，整個 HSIL 領域治療目標完全顛覆，患者注意力將逐漸從一次性療效轉向到長期管理效果上。