雙抗藥物的 “黃金時代” 來臨？

這是雙抗藥物的 “黃金時代”。

強生表示，埃萬妥單抗（EGFR/cMet 雙抗）在肺部疾病組合的銷售峯值為 50 億美元；翰森製藥斥資不超 50 億元與普米斯擴大戰略合作，將 EGFR/cMet 雙抗 PM1080（HS-20117）用於開發 ADC 產品。

EGFR/cMet 雙抗及 ADC 產品，在奧希替尼耐藥後 NSCLC 患者的治療潛力可見一斑。

2023 年，康方生物藉助兩款雙抗產品實現了年度盈利，其中依沃西單抗（PD-1/VEGF 雙抗）到賬 5 億美元 BD 首付款、首個國產雙抗卡度尼利單抗大賣 13.58 億元。反觀，PD-1 單抗派安普利單抗，銷售額同比下降 56% 為 2.73 億元。

這一增一減之間，預示着抗體藥物市場正在形成大方向的輪轉。

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PD-1 單抗的時代正在落幕？

2023 年，全球排名前十暢銷藥的銷售額均超過 100 億美元，其中 PD-1 單抗佔了兩款，分別為默沙東的 K 藥、BMS 的 O 藥，而且 K 藥登頂 2023 年全球藥王寶座。

“皇帝輪流做，明年到我家”。換言之，新任全球藥王屬於 PD-1 單抗。只不過，K 藥或將成為史上最短壽的藥王。

PD-1 單抗這位 “廉頗” 老矣，尚能飯否？答案是否定的。

K 藥之所以能登頂 2023 年全球藥王寶座，在於銷售額仍持續增長，以 21% 的同比增速達到 250 億美元，而上一任全球藥王修美樂的銷售額同比下滑 32.2% 為 144 億美元。

不過，K 藥與修美樂都面臨同樣的境遇：銷售額雖在逐年增長，但增速卻在放緩。

2019-2022 年，K 藥全球銷售額增長率分別為 54.57%、29.72%、19.51%、21.83%。無獨有偶，O 藥自 2018 年全球銷售額增長率達到 36% 後，2019-2022 年分別為 7%、-3%、8%、10%。

銷售增速放緩，僅僅是 K 藥可能成為史上最短壽藥王的其中一個因素。更關鍵的是，K 藥正面臨專利懸崖問題，核心專利將於 2028 年到期。

尤其 GLP-1“減肥神藥” 司美格魯肽來勢洶洶，2023 年總銷售額達約 212 億美元，與 K 藥差距並不大，而且正處於快速爆發階段，憑藉糖尿病和減重適應症，僅用 1 年時間，銷售體量就從百億美元突破至兩百億美元，而 K 藥用了 3 年。

前不久，司美格魯肽新適應症再下一城，獲 FDA 批准用於預防超重或肥胖成年人的心臟病發作、卒中和心血管死亡風險，再加上還有 MASH（又稱 NASH）、阿爾茨海默症等超 20 項適應症在持續拓展中，市場爆發力不容小覷。

話又説回來，K 藥之所以出現增速放緩，是由於全球 PD-1 單抗市場競爭已經相當激烈。如今，君實生物、百濟神州的國產 PD-1 單抗均已在美國獲批，實現銷售出海。

中國 PD-1 單抗市場的競爭尤為激烈。

目前，在國內獲批上市的 PD-1/PD-L1 單抗高達近 20 款，在研藥物更是多如牛毛，而且隨着價格戰愈演愈烈，PD-1 單抗總市場規模可能已經出現縮水，曾經高喊的 “千億賽道夢” 也漸行漸遠。

正是在這層背景下，多款國產 PD-1 單抗遭遇 “退貨”，康方生物派安普利單抗也出現了增速下滑。

更甚者，其他抗體藥物逐漸鋒芒畢露，雙抗在實體瘤領域展現出比 PD-1 單抗更優的療效，預示着未來市場的天平或向雙抗傾斜。再加上，這幾年雙抗和 ADC 藥物的熱度持續攀升，BD 出海交易金額屢破紀錄，風頭早已蓋過單抗。

以上種種跡象表明，PD-1 單抗的時代正在落幕。

02

雙抗的 “黃金時代” 來臨

舊王已暮，新王當立。

這幾年，國產雙抗和 ADC 藥物頻頻出海，在總體交易項目和交易金額中佔據重要地位。

以雙抗為例。根據醫藥魔方數據庫，自 2020 年以來，已經有 14 個國產雙抗創新藥項目出海，交易總金額達到 221.38 億美元，引進的海外藥企包括羅氏、GSK、阿斯利康等。

在眾多出海的雙抗項目中，最負盛名的莫過於康方生物將依沃西單抗部分海外市場權益授予 Summit 公司，並以 50 億美金 + 銷售提成的合作方案創下了彼時中國單藥對外許可的最高交易金額紀錄。

2023 年，康方生物正是憑藉到賬的 5 億美元首付款，以及首個國產雙抗卡度尼利單抗大賣 13.58 億元，首次實現年度盈利，羨煞旁 Biotech。

除康方生物外，還有多家國產藥企的雙抗出海項目達成潛在交易總金額超過 7 億美元，包括科望醫藥、普米斯、藥明生物和復宏漢霖。

放眼全球市場，目前已有 12 款雙抗產品獲批上市，其中 FDA 批准了 10 款，獲批最多的藥企是羅氏（4 個），其次為強生（3 個），另外 3 個分別由安進、輝瑞和艾伯維佔據。

從獲批時間看，2014 年、2017 年、2021 年均只有 1 款雙抗獲 FDA 批准上市。直到這幾年迎來了密集上市收穫期，2022 年、2023 年分別獲批 3 款、4 款。

另外，根據醫藥魔方數據庫，目前中國共有 593 條雙抗管線（包括上市產品），在全球的 1244 條管線（包括上市產品）中佔比近 50%。國內市場中，已有不少雙抗產品上市或處於 NDA 階段，進入爆發期。

2023 年，12 款已上市的雙抗產品實現總銷售額近 90 億美元，全球雙抗市場規模將衝擊百億美元，其中羅氏憑藉 4 款產品獨佔約 80 億美元的市場份額，不愧為 “全球雙抗一哥”。

目前，雙抗領域的 “藥王” 寶座，由羅氏 FIX/FX 雙抗 Hemlibra（艾美賽珠單抗）佔據。Hemlibra 是近 20 年來 FDA 批准的首個用於治療 A 型血友病的新藥，2023 年實現銷售額達 41.47 億瑞士法郎（約合 51 億美元），同比增長 16%。

從整體上看，雙抗和 ADC 的市場體量相差並不大。2023 年，14 款已上市的 ADC 產品實現總銷售額 104 億美元，全球 ADC 藥物市場規模首次突破百億美元。

這主要是由於，目前已上市雙抗產品的適應症主要為血液瘤，而 ADC 藥物多聚焦市場潛力更大的實體瘤領域。不過，隨着雙抗在實體瘤的治療潛力不斷釋放，市場規模將擴大。

例如，強生的埃萬妥單抗是目前全球唯一獲批的 c-MET/EGFR 雙抗，已於 2021 年獲 FDA 批准治療 EGFR 20 號外顯子插入突變非小細胞肺癌患者，且於 2023 年向 FDA 遞交了一項大適應症，聯合化療治療接受奧希替尼治療期間或之後疾病進展的 EGFR 突變 NSCLC 患者。

憑藉這兩項適應症，強生在 2023 年投資者日上宣佈：埃萬妥單抗在肺部疾病領域的銷售峯值為 50 億美元。

據弗若斯特沙利文預測，全球雙抗藥物市場規模將於 2024 年突破百億美元門檻，達到 120 億美元，並預計 2030 年將達到 602 億美元。毫無疑問，這是雙抗藥物的 “黃金時代”。

03

必須拿下的陣地：實體瘤

以往，雙抗主要聚焦於血液瘤領域，如今適應症已拓展至實體瘤、遺傳病和眼科領域。

例如，羅氏的艾美賽珠單抗，就是在遺傳病領域開闢市場的雙抗 “藥王”，另一款雙抗產品 Vabysmo（法瑞西單抗）也在眼科領域成功 “拓荒”。

法瑞西單抗是全球首款 VEGFA/ANGPT2 雙抗，也是首個用於眼科疾病的雙抗藥物，目前已獲批多項適應症，包括糖尿病黃斑水腫（DME）和濕性年齡相關性黃斑變性（AMD）和視網膜靜脈阻塞（RVO），且銷售額表現亮眼，2023 年以 324% 的同比增速達到 26.34 億美元。

無可厚非，雙抗必須拿下的陣地是腫瘤領域，尤其實體瘤。

根據醫藥魔方數據庫，自 2020 年以來，已有 14 個國產雙抗成功出海，其中有 7 個屬於免疫靶點協同雙抗種類，涉及 PD-1/PD-L1/4-1BB/TIGIT 等腫瘤免疫治療靶點。這意味着，海外藥企更看中能治療腫瘤的雙抗產品。

例如，康方生物的 PD-1/CTLA-4 雙抗卡度尼利單抗，以及達成高額 BD 交易的 PD-1/VEGF 雙抗依沃西單抗，都屬於免疫靶點協同這一種類。

卡度尼利單抗於 2022 年 6 月獲 NMPA 批准上市，用於 2/3L 治療復發/轉移性宮頸癌，目前單藥/聯合方案已針對胃癌、肺癌、肝癌、宮頸癌等 16 個適應症開展了超 20 項臨牀研究，包括 6 項 III 期臨牀研究。

依沃西單抗也在實體瘤領域展現出了極大的治療潛力，針對肺癌、胰腺癌、乳腺癌等 16 個適應症開展了超 20 項臨牀試驗，包括 6 項 III 期研究正在開展，其中 2 項是由合作伙伴 Summit 主導的國際多中心 III 期研究，4 項為頭對頭 PD-1 單抗的 III 期研究。

除此以外，目前針對實體瘤的雙抗藥物類型也層出不窮。

例如，有與康方生物爭奪市場蛋糕的：神州細胞在近期啓動了PD-1/VEGF 雙抗SCTB14 治療晚期惡性腫瘤的 I/II 期研究；普米斯的PD-L1/VEGF 雙抗PM8002，正在開展多項臨牀試驗，包括治療三陰性乳腺癌、與標準化療聯用治療不可手術肝細胞癌（HCC）、聯合紫杉醇作為小細胞肺癌（SCLC）二線療法。

另外，佈局PD-(L) 1/CTLA-4 雙抗的有康寧傑瑞 KN046、百利天恆 SI-B003、科倫藥業 SKB337；開發PD-(L) 1/CD47 雙抗的有邁威生物 6MW3211、百奧泰 BAT7104、信達生物 IBI322；佈局與強生埃萬妥單抗同類藥物（EGFR/c-MET 雙抗）的，包括貝達藥業引進的 MCLA-129、岸邁生物 EMB01；開發HER2 雙抗的有百濟神州澤尼達妥單抗（ZW25）、康寧傑瑞 KN026。

在安斯泰來 Zolbetuximab 開拓 CLDN18.2 賽道後，針對 CLDN18.2 靶點開發的藥物類型逐漸增多，涉及單抗、ADC、CAR-T 和雙抗，比如有國產藥企正在探索CLDN18.2/4-1BB 雙抗，包括天境生物 givastomig、普米斯生物 PM1032，針對胃癌、胰腺癌等實體瘤。

04

結語

可見，全球雙抗藥物的研發已經進入快速成長期，迎來了 “黃金時代”。

在這個美好的時代裏，既有羅氏、強生等 MNC 巨頭，也有康方生物、康寧傑瑞、百利天恆等 Biotech，更有進軍雙抗領域的恆瑞醫藥、中國生物製藥和石藥集團等傳統大藥企。

一場大戰正在拉開序幕。

$康方生物(09926.HK) $信達生物(01801.HK) $康寧傑瑞制藥-B(09966.HK) 

參考資料：

1.《康方生物 2023 年業績：創新藥銷售創新高，首次實現年度盈利，新藥開發再創佳績》，康方生物 Akeso，2024-03-19

2.《20240308-醫藥行業中國創新藥出海深度報告：晨曦朝霞揚帆起，積厚流光展華章》，平安證券