BBOT 開發兼具抗腫瘤與代謝安全性的選擇性 PI3Kα抑制劑 BBO-10203

BridgeBio Oncology Therapeutics（BBOT）是$Bridgebio Pharma(BBIO.US)  的子公司，於 2024 年 5 月從母公司分拆成立。BBOT 計劃通過 SPAC 合併實現獨立上市，與 $Helix Acquisition Corp II(HLXB.US) 合併後將在納斯達克交易（股票代碼 BBOT），預計 2025 年第三季度完成。

PI3Kα通路在腫瘤信號轉導中發揮核心作用，PIK3CA 突變和 RAS 蛋白的過度激活驅動多種癌症進展。傳統 PI3Kα抑制劑（如 alpelisib）靶向激酶結構域，但因干擾胰島素信號常導致高血糖。

7 月 24 日，BridgeBio Oncology Therapeutics Pedro J. Beltran，美國國家癌症研究所 Frank McCormick、Dhirendra K. Simanshu 通訊在《Science》發表論文 “BBO-10203 inhibits tumor growth without inducing hyperglycemia by blocking RAS-PI3Kα interaction”，其開發的 BBO-10203 通過選擇性阻斷 RAS 蛋白（HRAS、NRAS、KRAS）與 PI3Kα的 RAS 結合域（RBD）相互作用，提供了一種新策略。該共價抑制劑能結合 PI3Kα RBD 的 C242 殘基，通過空間位阻阻斷 RAS 結合，同時不影響 PI3Kα的激酶活性。結構分析證實，由於 PI3Kα RBD 獨特的殘基和構象特徵，BBO-10203 對 PI3Kα具有高度特異性。

跨基因組亞型的廣譜抗腫瘤活性
BBO-10203 在多種癌症模型中表現出對 PI3Kα信號的有效抑制。在 HER2 擴增腫瘤中，該藥物幾乎完全抑制磷酸化 AKT（pAKT），提示 HER2 驅動腫瘤高度依賴 RAS-PI3Kα交叉對話，可能涉及非經典 RAS 家族成員。攜帶 PIK3CA 突變的細胞系（尤其是螺旋域變異如 E545K）也表現出顯著敏感性，而激酶域突變（如 H1047R）因 RAS 依賴性較低，反應較弱。KRAS 突變腫瘤（包括 G12D 和 G12C）顯示中等程度的 pAKT 抑制，進一步支持 RAS-PI3Kα軸的作用。值得注意的是，PTEN 缺失腫瘤因 PI3K 激活不依賴 RAS，仍保持耐藥性。

協同組合與克服耐藥性
BBO-10203 的療效在聯合治療中得到增強。在 HER2+ 乳腺癌模型中，與曲妥珠單抗聯用可協同抑制生長並持續降低 pAKT，克服 HER2 靶向治療的耐藥機制。類似地，在雌激素受體陽性（ER+）乳腺癌中，與氟維司羣或 palbociclib 聯用可增強療效，凸顯 PI3Kα在激素驅動增殖中的作用。KRAS-G12C 突變肺癌常通過激活 PI3K 通路產生適應性耐藥，而 BBO-10203 與 KRAS-G12C 抑制劑聯用（包括 KEAP1 或 STK11 共突變腫瘤）表現出顯著效果。從機制上講，這些組合同時抑制 MAPK 和 PI3K 信號，阻斷關鍵生存通路。

代謝安全性：核心優勢
與傳統 PI3Kα抑制劑不同，BBO-10203 不影響葡萄糖穩態。小鼠口服葡萄糖耐量試驗顯示，即使使用三倍治療劑量也未引發高血糖或代償性胰島素分泌（通過 C 肽檢測）。這種代謝中性源於胰島素介導的 PI3Kα激活（不依賴 RAS 蛋白）得以保留。通過避免干擾胰島素信號，BBO-10203 克服了現有 PI3Kα抑制劑的劑量限制毒性，適合長期給藥。

臨牀意義與未來方向
BBO-10203 代表了靶向 PI3Kα的新範式——聚焦通路調控而非催化抑制。其對 RAS 和 HER2 驅動腫瘤的療效及代謝安全性，預示其在精準腫瘤學中的廣泛應用前景。正在進行的臨牀試驗將驗證這些臨牀前優勢是否適用於人類患者，尤其是與 CDK4/6 抑制劑、內分泌療法及 KRAS-G12C 抑制劑的組合。若成功，BBO-10203 有望填補 RAS-PI3Kα信號依賴型癌症的治療空白，同時規避療效與代謝毒性之間的權衡。

論文鏈接:https://doi.org/10.1126/science.adq2004