NASH 新藥研發 “競速賽”，歌禮制藥、眾生藥業、微芯生物誰能率先突圍？

為了解決更多未被滿足的臨牀需求，近年來有不少藥企進軍非酒精性脂肪性肝炎（NASH）領域。

由於全球範圍內尚無治療 NASH 獲批藥物，加之市場規模超百億美元，吸引着眾多藥企競相角逐，其中就包括吉利德科學、諾華、輝瑞等 MNC 藥企，以及$歌禮制藥-B(01672.HK) 、$眾生藥業(002317.SZ) 、$微芯生物(688321.SH) 等國內藥企。

本文將從多個方面深度剖析 NASH 藥物市場：

·NASH 疾病有何特點？NASH 賽道前景如何？

·NASH 藥物研發為何這麼難？有哪些 NASH 相關的靶點和機制？

·國內有哪些藥企進軍 NASH 藥物市場？

一、300 億美元賽道，全球範圍內尚無 NASH 獲批藥物

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一種與胰島素抵抗和遺傳易感密切相關的代謝應激性肝臟損傷，為全球流行的主要肝臟疾病之一。2016 年一項研究顯示，全球 NAFLD 的發病率為 25.24%，平均每 4 人便有 1 人患有脂肪肝。

NASH 是 NAFLD 的一種嚴重形式。據統計，大約有 15%-25% 的 NAFLD 會發展為 NASH。

NASH 是由肝臟中脂肪堆積引起的肝臟炎症和損傷，為一種常見的慢性肝病，與糖尿病和肥胖密切相關，可導致慢性肝臟炎症和肝細胞損傷，並可進展為肝纖維化、肝硬化，最終導致肝功能衰竭或肝癌。

近年來，全球 NASH 患病人數一直呈現上升趨勢。根據弗若斯特沙利文數據顯示，全球 NASH 患病人數從 2016 年的 3.1 億人上升到 2020 年的 3.5 億人，複合年增長率為 3.1%；預計 2025 年將達到 4.1 億人，2030 年達到 4.8 億人。

另外，考慮到近年來我國居民肥胖率和糖尿病患病率的上升趨勢，我國的 NASH 患病人數也呈上升趨勢，從 2016 年的 3450 萬人上升到 2020 年的 3870 萬人，複合年增長率為 2.9%，預計將在 2025 年達到 4600 萬人。

需要注意的是，目前 FDA、EMA 以及 NMPA 均還未批准任何一款針對 NAFLD 和 NASH 的藥物上市，意味着有大量的臨牀治療需求尚未被滿足。

龐大的患者人羣、逐年增加的患病率和治療藥物空白，支撐起了成長空間巨大且高速增長的 NASH 藥物市場。根據德意志銀行的預測，NASH 市場以 50%-60% 的複合增速增長，2024 年規模達 300 億美元，市場空間相當廣闊。

二、NASH 新藥研發難度高，FXR、PPAR 激動劑成研發熱門

有別於其他疾病，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的致病機理相當複雜（目前病因指向上大概有肥胖、II 型糖尿病、高膽固醇血癥、胰島素抵抗以及代謝綜合徵等），而且藥監部門對 NASH 藥物的臨牀終點有着嚴格規定。

這些因素的存在，大大提高了 NASH 新藥研發的難度。

此前，由於研發的 NASH 新藥存在無藥效或副作用大等問題，導致吉利德科學、諾華、輝瑞、Genfit 等都嘗試過臨牀試驗失敗的滋味。

例如，2020 年 5 月，Genfit 公司研發的雙 PPAR α/δ激動劑 elafibranor，由於在治療成人 NASH 和纖維化的 III 期 RESOLVE-IT 臨牀試驗中，沒有達到 NASH 消除且纖維化沒有惡化的預定主要替代療效終點，最終被迫終止 NASH 項目。

從研發進度看，Intercept 公司研發的 FXR 激動劑奧貝膽酸（Ocaliva，OCA），是全球第一個完成 III 期臨牀的 NASH 藥物，被認為大概率是全球首款獲批上市的 NASH 治療藥物。

但實際上，奧貝膽酸（OCA）治療 NASH 肝纖維化的 NDA 申請就曾於 2020 年 6 月被 FDA 拒絕過，原因是中期組織學終點數據帶來的獲益仍具有不確定性。根據臨牀數據顯示，與安慰劑相比，OCA 只有高劑量組達到改善一級纖維化患者比例這個終點，但高劑量組有 51% 患者出現皮膚搔癢、9% 患者因此退出試驗。

今年 7 月，Intercept 公佈了 OCA 治療 NASH 肝纖維化 III 期REGENRATE 研究期中分析的積極數據。結果顯示，第 18 個月時，接受 25mg 奧貝膽酸組中，23.1% 患者達到了纖維化改善至少 1 級且 NASH 沒有惡化，而安慰組只有 11.9%。Intercept 表示，基於該積極結果，將重新提交新藥申請。

但是，9 月 30 日，Intercept 又宣佈奧貝膽酸治療非酒精性脂肪肝炎（NASH）相關代償性肝硬化的III 期 REVERSE 研究未達到主要終點。

不過，幸運的是，FXR 受體激動劑作用機制已被多個臨牀實驗驗證，靶點成藥性高。

雖然奧貝膽酸在 NASH 適應症上存在瘙癢症、引起 LDL-C 升高等不良反應，但是用於治療原發‍性膽汁性膽管炎（PBC，又稱原發性膽汁性肝硬化）的適應症，已經於 2016 年 5 月獲 FDA 批准上市。但目前 OCA 尚未在國內獲批。

儘管奧貝膽酸獲批的首款適應症不是 NASH，卻是治療脂肪肝疾病的標誌性事件，從此掀起了 NASH 新藥研發的熱潮。

基於此，許多藥企紛紛佈局研發 FXR 激動劑，包括 Phenex/吉利德的 Cilofexor tromethamine、諾華的 Tropifexor、禮來/拓臻生物的 TERN-101 等。

國內藥企也不甘示弱，雅創醫藥/華東醫藥的 HPG-1860、歌禮制藥的 ASC42、東陽光藥的 HEC96719、四環醫藥/軒竹生物的 XZP-5610 等也有多款 FXR 靶點的藥物進入臨牀階段。

全球靶向 FXR 化藥新藥在研狀態 來自：Insight 整理（手動整理，如有紕漏請指正）

此外，PPAR 激動劑作用機制也得到了臨牀實驗驗證，目前已有不少藥企開展針對 NASH 適應症的研發。

例如，微芯生物自主研發的全新機制降糖藥西格列他鈉，就是全球第一個獲批的單藥治療 2 型糖尿病（運動飲食控制不佳）的 PPAR 全激動劑。西格列他鈉所針對的是胰島素抵抗這一 T2DM 發生和發展的核心機制，通過適度激活 PPAR 三個受體，使得糖、脂、能量和蛋白代謝達到動態平衡。

目前，微芯生物正在拓展西格列他鈉用於其他適應症，包括：西格列他鈉聯合二甲雙胍治療經二甲雙胍單藥控制不佳的 2 型糖尿病，處於 III 期臨牀試驗（已完成試驗入組）；治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH），處於 II 期臨牀試驗。

西格列他鈉全球項目在研甘特圖 來自：Insight 數據庫網頁版

Zydus-Cadila Group 開發的PPARα和 PPARγ激動劑 Saroglitazar成藥性也得到驗證，分別於 2013 年 9 月、2020 年 1 月獲批他汀類藥物無法控制的糖尿病性血脂異常、2 型糖尿病兩項適應症，目前正在美國開展針對 NAFLD/NASH 適應症的Ⅱ期臨牀。

除此以外，全球在研的 PPAR 激動劑，還有 Kowa 的 Pemafibrate、艾伯維的 Lanifibranor、CymaBay/強生的 Seladelpar、眾生藥業的 ZSP0678 等。

全球 PPAR 激動劑在研狀態 來自：Insight 整理（手動整理，如有紕漏請指正）

三、在研 NASH 藥物超 300 項，多項藥物處於Ⅲ期臨牀

由於 NASH 是一個複雜的失調性疾病，不同患者的表型可能會有顯著的差異，因此在研藥物的作用靶點相對分散。

除了前文提到的 FXR 和 PPAR 兩個熱門靶點以外，目前全球還有幾十個針對 NASH 適應症的靶點，包括 THR-β、GLP- 1、SGLT-2、NRF2、ASK-1、ACC、miR-33a、DGAT1/2、FGF21、AMPK、mTORC、CCR、AnxA1、RvD1、Galectin3、LOXL2、CYR61 等。

另外，根據 Insight 數據庫統計，目前全球有 355 個 NASH 新藥項目在研，其中有 177 個項目處於臨牀開發階段，可謂 “百花齊放、百家爭鳴”。

值得一提的是，全球首款治療 NASH 的藥物也可能 “花落” Madrigal Pharmaceuticals 公司研發的THR-β激動劑 resmetirom（MGL-3196）。

2022 年 1 月 31 日，Madrigal Pharmaceuticals 公司宣佈，Resmetirom 治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的一項Ⅲ期臨牀試驗獲得積極安全性數據，達到了安全性的主要終點，同時也達到了肝臟脂肪減少等關鍵性次要終點。

根據 Resmetirom III 期臨牀試驗（登記號：NCT04197479）的topline 數據顯示，近 1000 例患者接受每日 80 mg 或 100 mg resmetirom 治療 52 周安全性和耐受性良好。有效性方面，相對於安慰劑組，治療 52 周後 resmetirom 治療組平均肝臟脂肪含量下降（MRI-PDFF）超過 40%，同時伴隨包括 LDLc 在內的血脂水平的顯著改善。

NCT04197479 臨牀試驗結果 來自：Insight 數據庫網頁版

國內方面，拓臻生物的 TERN-501 已經推進至 II 期臨牀，歌禮制藥佈局了兩款 THR-β激動劑：ASC41（II 期臨牀）和 ASC43F（Ⅰ期臨牀）。

據介紹，ASC42 是一款由歌禮制藥全資附屬公司甘萊製藥自主研發、有望成為同類最佳（best-in-class）的新型高效選擇性非甾類法尼醇 X 受體（FXR）激動劑。ASC42 口服片劑由甘萊專有製劑技術開發，具有室温下穩定的特點。ASC42 既可作為單藥使用，也可與甲狀腺激素β受體（THR-β）激動劑 ASC41 或脂肪酸合成酶（FASN）抑制劑 ASC40 聯合使用。

根據此前的ASC42 美國 I 期臨牀試驗 (臨牀試驗編號：NCT04679129) 數據顯示，在 15 mg 劑量每日一次為期 14 天的治療期間，受試者的低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C) 維持在正常水平且未觀察到出現瘙癢症狀，FXR 靶向激活的生物標誌物成纖維細胞生長因子 19(FGF19) 在給藥第 14 天時的增幅高達 1,780%，這使得 ASC42 FXR 激動劑有望成為同類最佳的 PBC 候選藥物。甘萊計劃在完成中國 II 期臨牀試驗後啓動中國、美國和歐盟 III 期臨牀試驗。

除此以外，由於 NAFLD 與 2 型糖尿病關係密切（糖尿病患者是 NAFLD 的重災區），大部分 NASH 患者死亡可歸因於心血管代謝疾病，因此在針對 NASH 適應症中出現了新型糖尿病降糖藥物 GLP-1 受體激動劑和 SGLT-2 抑制劑的身影。

例如，諾和諾德的 GLP-1 受體激動劑索馬魯肽，正在開展 NASH 適應症的Ⅲ期臨牀試驗，AZ/BMS 的 SGLT-2 抑制劑 Dapagliflozin（達格列淨）正在開展針對 NASH 適應症和脂肪肝疾病的Ⅲ期臨牀試驗。

四、歌禮制藥、眾生藥業、東陽光藥……誰能率先突圍？

總體來看，目前國內藥企正在積極研發 NASH 新藥，研發進度主要集中在Ⅰ期和Ⅱ期臨牀階段。

據 Insight 數據庫顯示，目前國內處於臨牀階段的 NASH 藥物共 41 款，其中 14 款藥物處於臨牀Ⅱ期，14 款藥物處於臨牀Ⅰ期，涉及的藥企包括歌禮制藥、眾生藥業、東陽光藥、微芯生物、四環醫藥/軒竹生物、華東醫藥等。

可見，上述國內藥企已經在 NASH 領域搶得先機，未來就看誰能率先突圍、搶得市場先發優勢。

國內 NASH 藥物研發進展 來自：Insight 整理（手動整理，如有紕漏請指正）