CD20xCD3 雙抗賽道加速廝殺，羅氏、艾伯維爭破頭，康諾亞、再鼎、君實搶灘佈局！

創新藥激戰不斷，CD20xCD3 雙抗賽道也不例外。

繼 9 月 15 日天廣實生物的 MBS303 臨牀試驗申請獲受理後，11 月 8 日艾伯維的 Epcoritamab 獲得 CDE 批准開展臨牀試驗，國內 CD20xCD3 雙抗賽道又迎來了一個強悍對手。

現階段，包括$康諾亞-B(02162.HK) /諾誠健華、$中國生物制藥(01177.HK) /藥明生物、$君實生物(01877.HK) 等國內藥企，正與羅氏、艾伯維等外資巨頭在 CD20xCD3 雙抗賽道上展開激烈廝殺。

一、羅氏、艾伯維、再生元……MNC 藥企激戰正酣

現階段，羅氏、艾伯維和再生元等實力強悍的跨國製藥巨頭，在 CD20xCD3 雙抗賽道里可謂激戰正酣。

羅氏研發的 Mosunetuzumab（Lunsumio）率先拿下了全球首款且目前唯一獲批的 CD20xCD3 雙抗，於 2022 年 6 月獲得歐盟有條件批准上市，用於之前至少接受過兩次全身治療的成年患者患有複發性或難治性（R/R）濾泡性淋巴瘤（FL），另外在美國的生物製品許可申請（BLA）已獲得 FDA 受理並授予了優先審查。

此外，羅氏研發的另一款 CD20xCD3 雙抗 glofitamab，此前也向歐洲提交了上市申請，適應症為經兩線或多線系統治療後的復發或難治性成人瀰漫大 B 細胞淋巴瘤患者（r/r DLBCL）。

在戰場的另一邊，艾伯維和 Genmab 合作研發的 Epcoritamab，已於 10 月 28 日向美國 FDA 提交了 BLA 申請，用於二線或二線以上全身治療後複發性/難治性大 B 細胞淋巴瘤（LBCL）患者的治療，而且向歐洲藥品管理局（EMA）提交的上市許可申請（MAA）已獲得驗證。

由再生元研發、再鼎醫藥擁有大中華區權益的 Odronextamab，目前已處於臨牀 III 期階段，用於治療復發/難治性 B 細胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）的患者。

從臨牀數據對比看，以上三款 CD20xCD3 雙抗針對復發或難治性濾泡淋巴瘤（r/r FL）適應症的客觀緩解率（ORR）達到 80% 甚至 90%，治療效果相當不錯。

羅氏的 Mosunetuzumab 在歐盟獲批是基於 I/II 期 GO29781 研究的結果，針對 r/r FL 適應症的 ORR 為 80%，另一款藥物 Glofitamab 在 NP30179 研究中針對復發難治性瀰漫大 B 細胞淋巴瘤（R/R DLBCL）適應症的 ORR 為 51.6%；

艾伯維的 Epcoritamab 在 EPCORE NHL-1 研究中針對 r/r FL 適應症的 ORR 為 80%，針對 R/R DLBCL 適應症的 ORR 為 CAR-T naïve: 69%、Post CAR-T: 54%；

再生元的 Odronextamab 在 NCT02290951 研究中針對 r/r FL 適應症的 ORR 為 90%，針對 R/R DLBCL 適應症的 ORR 為 CAR-T naïve: 55%、Post CAR-T: 33%。

不過，雖然雙抗藥物很好地突破了傳統單抗靶點療效不足、耐藥性等弊端，但仍存在一定的安全性問題，不良反應多為細胞因子釋放綜合徵（CRS）。

例如，羅氏的 Mosunetuzumab 最常見的不良反應就是 CRS（39%），通常為低級別（2 級：14%），並在治療結束時消退。其他常見的不良反應為 (≥20%) AE 是中性粒細胞減少、發熱、低磷血癥和頭痛。

二、NHL 佔比達 90%，國內 CD20xCD3 雙抗賽道競爭相對緩和

從適應症佈局看，前文提到的四款CD20xCD3 雙抗的適應症都集中在淋巴瘤領域。

淋巴瘤是淋巴細胞病變造成的血液腫瘤，主要分為霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）兩種類型，其中 NHL 是由淋巴組織產生的異質性惡性腫瘤組成，發生率較高，佔所有淋巴瘤患者的比例高達 90%。

另外，NHL 還可細分為 B 細胞類、T 細胞類或其他類，其中B 細胞型佔比最高（85%），包括侵襲性 NHL 和惰性 NHL，前者包括瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤（DLBCL，佔比 30%-45%）、套細胞淋巴瘤（MCL，佔比 6%-8%）及伯基特氏淋巴瘤（BL），後者包括濾泡性淋巴瘤（FL，佔比 10%）、邊緣區淋巴瘤（MZL，佔比 10%）、慢性淋巴細胞白血病（CLL，佔比 7%）、小淋巴細胞白血病（SLL）等。

在中國，最常見的 NHL 亞型是 DLBCL、MZL 和 FL，此外 CLL/SLL 及 MCL 也較為常見，DLBCL 約佔 NHL 發病率的 41%。

據弗若斯特沙利文數據顯示，2020 年全球 NHL 的患病人數為 257 萬人，並預期 2030 年將達到 330 萬人。2020 年中國 NHL 的患病人數為 51.4 萬人，並預計 2030 年達到約 73 萬人。

從研發管線看，據 insight 數據庫顯示，截至 2022 年 10 月，國內共有 9 款 CD20xCD3 雙抗進入臨牀研究階段，除了羅氏、艾伯維以外，進度處於前列的包括再鼎醫藥引進再生元的 Odronextamab、康諾亞/諾誠健華的 CM355、天境生物的 TQB2825、君實生物的 JS203 等。

再鼎醫藥於 2020 年 4 月獲得了 Odronextamab 在大中華區的腫瘤學開發權及獨家商業化權利，目前已於中國獲得中國試驗申請（CTA）批准，並加入正在評估 odronextamab 在不同疾病特異性組別（包括 R/R FL 及 DLBCL）中的療效及安全性的開放標籤、多中心、全球潛在註冊性 II 期計劃。

諾誠健華和康諾亞合資公司天諾健成開發的 CM355，在臨牀前研究中，與主要競爭對手相比，展現了出更強的 TDCC 活性，細胞因子釋放更少。2022 年 1 月，CM355 完成了針對治療復發或難治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）的臨牀試驗的首名患者給藥，目前已處於 I/II 期臨牀試驗階段。

君實生物的 JS203，在臨牀前體內藥效試驗顯示，具有顯著的抑瘤效果。此外，動物對 JS203 的耐受性良好，目前 IND 申請已於 2022 年 7 月獲得 NMPA 批准。

三、淋巴瘤用藥市場競爭激烈，涉及 BTK 抑制劑、CD20 單抗、CD19 CAR-T 療法……

從淋巴瘤的治療方法看，目前除了 CD20xCD3 雙抗以外，還包括化療（CHOP、苯達莫司汀等）、造血幹細胞移植、靶向治療（BTK 抑制劑、CD20 單抗等）、腫瘤免疫治療（靶向 CD19 的 CAR-T 療法、PD-1 抑制劑等）。

相較於傳統化療，副作用更小、療效更好的靶向治療和腫瘤免疫療法更具臨牀優勢，不過市場競爭也更為激烈。

BTK 抑制劑方面，目前全球已有 5 款產品獲批上市，分別為艾伯維/強生的伊布替尼、阿斯利康的阿卡替尼、百濟神州的澤布替尼、日本小野製藥的替拉魯替尼、諾誠健華的奧布替尼，適應症涉及 MCL、CLL/SLL、WM、GVHD、MZL、r/r CNSL。

在研管線方面，據 insight 數據庫顯示，目前國內已有超過 10 款 BTK 抑制劑進入臨牀研究階段，其中賽林泰/中生製藥的 CT-1530、遠大醫藥/華東醫藥的 CX-1440、恆瑞醫藥的 edralbrutinib 等研發進度位於前列。

CD20 單抗方面，目前國內已有 3 款產品獲批上市，分別為羅氏原研的利妥昔單抗（Rituximab，美羅華）和奧妥珠單抗、神州細胞的瑞帕妥單抗（SCT400）。另外，海正藥業控股子公司博鋭生物的澤貝妥單抗已提交上市申請，並於 2022 年 1 月獲得 CDE 受理。

羅氏原研的利妥昔單抗（美羅華）是全球首個上市銷售的抗腫瘤單抗，分別於 1997 年、2000 年在美國、中國上市，獲批適應症為非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴細胞白血病。目前利妥昔單抗已獲批 15 種適應症，其中 7 種適應症集中在淋巴瘤和淋巴細胞白血病領域。

自美羅華中國專利於 2013 年到期後，國內藥企打響了其生物類似藥研發競速賽，目前國內已有 2 款產品獲批上市（復宏漢霖的漢利康、信達生物的達伯華），另外正大天晴的產品已處於上市審批中，華蘭基因、海正藥業/天廣實生物等也有多款產品進入臨牀階段。

靶向 CD19 的 CAR-T 療法方面，目前全球已有 5 款產品獲批上市，其中有 2 款在國內獲批，分別為復星凱特從美國 Kite（吉利德旗下公司）引進的 Yescarta 、藥明巨諾自主研發的瑞基奧侖賽注射液，適應症均為復發/難治性大 B 細胞淋巴瘤。

另外，目前國內還有 10 款左右的 CD19 CAR-T 產品進入臨牀階段，科濟藥業、先聲藥業/藝妙神州、銀河生物等有多款產品處於前列。

PI3Kδ抑制劑方面，目前全球已有多款 PI3Kδ抑制劑獲批上市，包括吉利德科學的 Idelalisib（艾代拉里斯，Zydelig）、拜耳的 Aliqopa（Copanlisib，庫潘尼西）、Secura Bio 的 duvelisib（石藥集團擁有中國獨家授權）、TG Therapeutics 的口服 PI3Kδ和 CK1ε雙靶點抑制劑 Umbralisib、瓔黎藥業研發的 PI3Kδ抑制劑林普利塞。

不過，由於 PI3K 靶點藥物屢屢存在副作用或安全性影響，導致有些藥企或暫停臨牀研究，或撤回適應症申請、退出市場。

國內方面，國家藥監局於 11 月 9 日批准了我國首個高選擇性 PI3Kδ抑制劑林普利塞的新藥上市申請，用於治療既往接受過至少兩種系統性治療的復發或難治性（R/R）濾泡性淋巴瘤（FL）患者。

研發管線方面，國內在研的 PI3Kδ抑制劑，包括信達生物從 Incyte 公司引進的 Parsaclisib、中國生物製藥的 TQB3525（PI3Kα/PI3Kδ靶點）、聖和藥業的 SHC014748M、東陽光藥的 HEC89736PTSA·0.5H2O 以及正大天晴的 TQ-B3525（PI3Kα,PI3Kδ）等。

四、結語

總結來看，如果僅從 CD20xCD3 雙抗賽道而言，目前市場格局還不算太擁擠，但如果從適應症佈局、患者已擁有多種治療選擇來看，現階段淋巴瘤用藥市場的競爭不可謂不激烈。

不難看出，未來淋巴瘤用藥市場的最大看點，除了藥物療效和安全性以外，更在於藥企能否搶佔市場先發優勢，就看誰還能從波雲詭譎的競速賽中脱穎而出了。

參考資料：

1.各公司財報、公告、官網

2.《20220929-安捷證券 - 諾誠健華-9969.HK-主打小分子藥物的創新藥企，擁有潛在同類最佳的 BTK 抑制劑》

3.《20220526-國金證券 - 醫藥健康行業週報：腫瘤與自免領域的小分子原研強勁新星》