阿斯利康 elarekibep 臨牀二期

中度至重度哮喘患者常面臨氣道炎症持續存在、肺功能受損及症狀控制不佳等問題。儘管系統性生物製劑已取得顯著進展，但其肺部生物利用度有限，且皮下注射給藥方式可能帶來不便。因此，開發直接作用於肺部的吸入型生物製劑具有重要臨牀意義，可實現靶向局部給藥、提高肺組織暴露並減少系統性不良反應。

4 月 14 日，$阿斯利康(AZN.US) 阿斯利康劍橋研發部 Tania Hugo 通訊在 Respiratory Research 發表論文 Elarekibep, an inhaled anti-IL-4 receptor alpha Anticalin, in moderate-to-severe asthma: a randomized, placebo-controlled phase 2a study (APATURA)。該研究納入 72 例患者，其中第一部分為對照中度哮喘患者的安全性和藥代動力學評估，第二部分為非對照中度至重度哮喘患者的療效探索。

結果顯示，在第一部分中，接受 elarekibep 治療的患者中約 58.8% 發生至少一次治療 emergent 不良事件，與安慰劑組 50.0% 相當。大多數不良事件為輕度，主要包括呼吸困難和咳嗽，這些事件通常短暫且自限性，未見嚴重不良事件。elarekibep 經乾粉吸入器給藥後吸收平穩，達峯時間中位數約為 3–4 小時，消除半衰期在 7.7 至 20 小時之間。多次給藥後觀察到系統暴露蓄積，血清濃度在第 28 天仍可檢測到。

在第二部分中，elarekibep 3 mg 組於第 4 周顯示出與安慰劑相比預支氣管擴張劑 FEV1 從基線增加 196 mL 的 LS 均值差異（95% CI: 14.3, 378；p = 0.035）。elarekibep 1 mg 組的相應差異為 23.6 mL（95% CI: −193, 240；p = 0.828）。ACQ-6 評分方面，兩劑量組在第 4 周較基線改善數值上優於安慰劑組，整個治療期間 ACQ-6 應答者（評分下降≥0.5）比例在 elarekibep 組為 76.9%，高於安慰劑組 33.3%。FeNO 水平在第 4 周顯示 elarekibep 1 mg 組較基線百分比降低數值最大，但與安慰劑組差異未達統計學顯著性。

從機制上講，elarekibep 作為 Anticalin 蛋白可抑制 IL-4Rα信號傳導，該受體在氣道上皮和平滑肌細胞上高表達，與 IL-4/IL-13 介導的黏液高分泌、氣道高反應性及炎症放大密切相關。臨牀觀察到的肺功能改善提示其可能通過局部阻斷 T2 型炎症通路緩解氣道梗阻，但研究樣本量較小，且早期終止限制了進一步驗證。抗藥抗體（ADA）在 elarekibep 治療患者中發生率較高，第一部分中 28/34 例出現治療 emergent ADA，主要從第 20 天后顯現；然而，ADA 陽性與陰性患者間藥代動力學參數未見明顯差異，且不良事件發生情況無明確關聯。

安全性評估顯示，兩部分研究中 elarekibep 總體耐受性良好，未發現短期安全性問題。實驗室指標、生命體徵及心電圖未見臨牀顯著變化。儘管非人靈長類 13 周吸入毒理學研究中觀察到肺部病理改變，包括血管周圍單核細胞浸潤、肺泡出血及含鐵血黃素沉積的肺泡巨噬細胞增多，導致開發終止，但這些發現被認為與慢性臨牀用藥相關，且與其他吸入蛋白類似。該研究中未觀察到相應臨牀表現，支持短期給藥的安全性。

與系統性 IL-4Rα靶向單抗相比，吸入遞送方式可實現更高肺：血漿暴露比，在較低劑量下聚焦氣道藥理學作用，從而潛在降低系統性暴露相關風險。研究中觀察到的 FEV1 改善與既往系統性生物製劑數據一致，但吸入途徑可能為患者提供更便捷的給藥選擇，並減少注射相關不良事件。該結果提示吸入型生物製劑在中度至重度哮喘管理中具有潛在優勢，尤其適用於標準治療控制不佳的 T2 高型患者。

總體而言，該研究為吸入型 IL-4Rα抑制劑的臨牀應用提供了初步證據，證實其在短期內可改善肺功能和症狀控制指標，同時維持良好耐受性。儘管因非臨牀安全性發現終止進一步開發，但數據表明開發吸入生物製劑仍具前景，可能優於現有系統性治療方案，為未來優化哮喘局部靶向治療策略提供參考。