曾經是人類治療重度帕金森的希望-VYGR 還能翻身嗎？

VYGR 的VY-AADC 是治療帕金森很有希望的一條路線，VY-AADC 的臨牀二期數據也給人們很好的預期，但是 2020 年 FDA 相繼對公司管線臨牀實行暫停，徹底擊潰了投資者的信心，公司股價一路下行。現在好消息是 FDA 放行了亨廷頓藥物的臨牀，雖然帕金森的藥物依然被叫停。VYGR 能否翻身，取決於帕金森管線能否回覆臨牀，以及療效如何。

02/02/2021 更新：

VYGR-公司今天公佈了更多不好的消息，NBIX 退出了跟 VYGR 合作的帕金森基因治療項目。目前來看 VYGR 公司管線問題多多，除非極度低估（跌到現金價附近），否則不建議配置了。

12/22/2020 更新：

VY-AADC 正式被 FDA 叫停，VYGR 管線似乎問題比較多。儘管當前股價接近我們的合理估值，暫時還是不建議配置了。

11/30/2020 更新：

VYGR 公司似乎現在沒有任何的好消息，跟 NBIX 合作的臨牀目前處於暫停階段。自己的管線 HTT01 連 IND 都通不過，跟 ABBV 的合作在 8 月份也暫停了。我們調整了 VYGR 公司的現金和消耗，把合理估值下調到了$10 以下。

10/12/2020 更新：

VYGR 盤後宣佈 FDA 叫停了公司藥物 VY-HTT01 的 IND 申請，公司需要解決一些 CMC 方面的問題。VYGR 連 IND 都通不過（這應該是新藥申請中最簡單的一步）一方面説明公司在 CMC 方面可能存在一些問題，另外一方面也説明了現在 FDA 對基因治療的態度。我們暫時不建議配置基因治療領域的股票，也不建議隨便抄底 VYGR.

08/13/2020 更新：

VYGR 財報更新：更新了現金儲備和現金消耗，公司管線似乎沒有太多更新。授權給 NBIX 的管線 9 月份會有更新，公司股價現在也是比較合理，在估值下限可以考慮。

*** 分割線 ***

VYGR 是介入基因治療和精神類疾病的優秀標的，我們非常保守的估值模型計算出的股價為每股$10.8，略高於當前股價。主要研發管線是用基因治療針對帕金森症狀，這個症狀上 VYGR 公司在和 NBIX 合作。NBIX 在 2019 年初以$115M 的頭期付款和$50M 的股權投資買入，NBIX 股權投資的價格是$11.96. 除此之外，其他管線還在臨牀早期，略顯單薄。公司賬面現金比較多，建議在現金價附近再考慮配置 ($6 - $7)。

VYGR 帕金森項目的評語以及主要風險：（1）現有數據還在早期，真正療效能否在大規模安慰劑對照試驗中展示出來還是個疑問。（2）考慮到基因治療給藥方式和價格，VY-AADC 要比現有藥物效果好很多才能證明其價值，難度比較大。（3）現有的數據沒有對比安慰劑，而現在進行的臨牀增加了安慰劑，對於帕金森來講安慰劑效果可能比較顯著。

帕金森病

帕金森病是一種神經系統疾病，會導致影響身體運動症狀，包括震顫、僵硬的肌肉和整體運動速度的減慢。它主要影響中老年人。雖然帕金森病的病因尚不清楚，但在帕金森症患者的大腦中，最明顯的病變就是中腦腹側被蓋區 (VTA) 與黑質緻密部 (SNc) 多巴胺細胞的大量死亡。

圖一：右上，正常人大腦切片，黑色部分為黑質，黑色來自包含多巴胺的細胞；右下，帕金森症患者的大腦中黑質缺失。來源：https://medlineplus.gov/ency/imagepages/19515.htm

多巴胺多巴胺是一種化學物質，它在大腦的許多基本功能中起作用，如運動協調和記憶等。它是一種” 神經傳輸因子”，負責在神經元細胞之間傳遞信號。多巴胺是從神經元釋放出來的，它與靶神經元結合，在這些細胞內啓動生物過程。

AADC

神經元依靠芳香族 L-氨基酸脱羧酶（AADC）從其前體 --- 左旋多巴（L-Dopa）中製造多巴胺。隨着帕金森氏病的進展和更多的神經元丟失，AADC 水平下降，大腦製造多巴胺的能力也下降。這意味着對於使用多巴胺的神經元來説，它們不能傳遞信號。而這些信號是運動、動機、情感和記憶等功能所必需的。

圖二：多巴胺合成途徑。來源：http://home.sandiego.edu/~cloer/bio382/382projects2010/proteins_of_interest.html

帕金森病的治療

目前臨牀上主要使用左旋多巴（L-Dopa）來治療帕金森病。如圖二所示，L-Dopa 在 AADC 的催化作用下轉化成多巴胺，從而恢復大腦中多巴胺的水平，改善帕金森症狀。

長期使用左旋多巴帶來的問題

左旋多巴治療通常對早期患者有效，隨着患者病情發展，會出現一些難以解決的問題：

• 劑末現象。對左旋多巴的響應降低，每次用藥的有效作用時間縮短，療效減退，常出現無效劑量。
• 開關現象。在 on-time（非失能時間），左旋多巴藥物持續最優療效且不出現運動障礙；而在 off-time，突然出現肢體僵直，運動障礙，走路時突然邁不開步子等。可以想象這種危害性極大。
• 異動症。出現舞蹈症、肌張力障礙等症狀。

VYGR 的解決方案：

基因治療產品 VY-AADC01 是一種腺相關病毒（AAV），攜帶芳香 L-氨基酸脱羧酶（AADC）的 cDNA 序列。在 Clearpoint MRI 神經系統的導航下微創把 VY-AADC01 注入大腦殼核，替換被降解的芳香 L-氨基酸脱羧酶，以提高神經元對 L-Dopa 的敏感度，進而增加多巴胺的分泌。

圖三：VY-AADC01 微創注射進殼核。來源：VYGR

臨牀 1 期開放標籤試驗設計

依據劑量和給藥途徑，23 個患者分成 4 個隊列：

• 隊列 1：接受的病毒量較低（在大腦兩側的殼核每側最大注射 450 微升），病毒濃度較低（最高為：7.5×1011 載體基因組（vg））。他們是第一批受試者，他們被監測/評估的時間最長（36 個月）。
• 隊列 2：在大腦兩側的殼核每側最大注射 900 微升，病毒濃度最大為 1.5×1012 vg。已隨訪 18 個月。
• 隊列 3：在大腦兩側的殼核每側最大注射 900 微升，但濃度比隊列 2 高 3 倍，最高達 4.5×1012 vg。
• 隊列 4：隊列 1/2/3 是從頭顱頂部注射，而隊列 4 從後腦注射，病毒濃度最大為 9.4×1012 vg

臨牀的主要終點是 VY-AADC 的安全性、耐受性以及劑量反應，通過不良事件的數量來衡量。次要終點是使用腦成像法（18F-FDOPA PET），以衡量左旋多巴轉化為多巴胺的情況。

入組患者數據

基線數據：隊列 1/2/3 無運動障礙（on-time）的平均時間為 10.5 小時，有運動障礙（off-time）平均時間為 4.6 小時。帕金森氏症患者的平均用藥量為 1526mg 左旋多巴當量/天。

臨牀一期試驗結果

VY-AADC 增加了 on-time，降低了 off-time，也降低了左旋多巴的使用量。

使用 VY-AADC 治療 12 個月，提高了平均無運動障礙時間（+1.7 小時），達到 12.2 小時；減少了運動障礙時間（-2.2 小時），為 2.4 小時。有明顯的劑量效應。

18F-DOPA 正電子放射斷層造影也顯示，AADC 活性的提高，降低了左旋多巴當量。

使用 VY-AADC 治療 12 個月，大大減緩甚至逆轉了帕金森病的進展。隊列 1/2/3 的 15 個患者中，按照 H&Y 分級：

• 2 個處在 4 級（嚴重殘疾，但是能自己站立或行走）;
• 13 位處在 3 級（雙側患病，有姿勢平衡障礙，後拉試驗陽性）
• 12 個月治療後：
• 1 位處在 1 級（單側患病）;
• 11 位處在 2 級（雙側患病，未損害平衡）;
• 3 位處在 2.5 級（輕度雙側患病，姿勢反射稍差，但是能自己糾正）

VY-AADC 安全性良好。

VY-AADC 的二期臨牀試驗

依據 FDA 和 VYGR 在 2018 年的交流，FDA 表示如果隨機、安慰劑對照的臨牀二期試驗（約 42 名參與者）達到其主要終點（與安慰劑組相比，on-time 有顯著性提高），VYGR 可以提交 BLA(生物製品許可證申請)。

VY-AADC 的二期臨牀是隨機、雙盲和安慰劑對照，治療組和對照組為例 2:1，共擬招募 85 名病人。劑量為 2.5×1012 vg，高於臨牀一期的隊列 2，但低於隊列 3。臨牀終點和一期相比沒有變化。

估值：

帕金森病是繼阿爾茨海默病之後第二常見的與年齡相關的神經退行性疾病。據估計，美國目前有超過 100 萬中老年人患有帕金森氏症，每年新增病人 6 萬，絕大多數是白人。

來源：https://www.parkinson.org/research/Parkinsons-Outcomes-Project/Demographics

按照 H&Y 分級，VY-AADC 的目標患者為中重度（3 級和 4 級），共佔比 74%。保守起見我們使用 60%，美國市場佔有率為 10%，成功率為 30%。雙側深部腦刺激的定價在 3-5 萬美元，對於 VY-AADC 的年出廠價（WAC）我們設定為 1.5 萬美元。我們預計 VY-AADC 於 2023 年上市銷售，2031 年達到銷售巔峯，為 9 億美元。由於 Neurocrine Biosciences 和 VYGR 以 50:50 平分銷售，歸屬於 VYGR 的銷售額為 4.5 億美元。我們因此得出 VYGR 的估值為每股 $10.8。在我們的模型中其它管線的估值為$50M、沒有考慮歐洲市場、也沒有計算和 Neurocrine Biosciences 合作潛在的高達 17 億美元的里程碑金，因此估值比較保守。現在市值低於我們估值的原因是該管線成功幾率較低，VYGR 其他管線還在早期，公司缺乏基因治療生產能力，因此我們僅建議在現金價附近買入。

參考資料：

公司研發管線

跟 NBIX 的合作協議

VYGR 基因治療的生產工廠協議

Third Rock 持有大量股份

2020 年催化劑

 $Voyager Therap(VYGR.US) $Beam Therapeutics(BEAM.US) $BioNTech(BNTX.US) $特斯拉(TSLA.US) $阿卡迪亞(ACAD.US) $Iovance生物治療(IOVA.US)