Biotech 的雙抗江湖：康方、信達、康寧傑瑞，誰的拳頭更硬？

現階段，國內醫藥領域出現了 “分化”。

在醫藥各細分市場中，單抗類藥物仍是主流，但 PD-1 單抗已極度內卷，而且預計未來幾年 PD-1 單抗的生物類似藥們還將陸續登場。

與此同時，雙抗、ADC 等正處於快速發展階段，市場份額在不斷擴大，未來仍有較大增長潛力。

以雙抗為例。截至目前，全球已有 12 款雙抗藥物獲批上市（其中有 1 款於 2017 年退市），康方生物的 PD-1/CTLA-4 雙抗卡度尼利單抗是其中唯一的國產雙抗藥物。

儘管當前市場競爭格局相對緩和，但雙抗江湖也並非平靜如水。

尤其是，以$康方生物(09926.HK) 、$康寧傑瑞制藥-B(09966.HK) 和$信達生物(01801.HK) 等國內新興創新藥企的臨牀進度位於國內前列，且管線豐富度相比跨國藥企有較強競爭力，正在雙抗江湖掀起一波浪潮。

國內雙抗市場臨牀格局（臨牀項目數）資料來源：中信證券研究部

一、康方生物：摘得首款國產雙抗，達成 50 億美元 BD 交易

康方生物，無疑是雙抗領域的 “領頭羊”。

2022 年 6 月 29 日，康方的卡度尼利單抗（AK104，開坦尼）獲國家藥監局批准上市，用於治療既往接受過含鉑化療治療失敗的復發或轉移性宮頸癌患者，成為首個獲批上市的國產雙抗，也是全球首款 PD-1/CTLA-4 雙抗。

卡度尼利的獲批，不僅填補了中國晚期宮頸癌免疫藥物治療的空白，還憑藉靚麗的銷售數據，再次激發了國產藥企研發雙抗藥物的熱情。

上市僅半年，卡度尼利就憑藉單藥治療二/三線宮頸癌這一小適應症，並在未進醫保的情況下，實現銷售額達到 5.46 億元。而且，2023 年上半年的銷量仍繼續上揚，並帶動康方實現業績爆發。

此前，康方生物發佈了正面盈利預告，受益於依沃西（PD-1/VEGF 雙抗）和卡度尼利單抗的臨牀和商業化加速，預期 2023 年上半年將錄得利潤約 23 億元，實現首次盈利。

目前，卡度尼利單抗還在高效推進一線治療宮頸癌、一線胃癌、肝癌等大適應症的註冊性/III 期臨牀研究，潛在患者人羣巨大，極具爆發潛力，其中 1L 宮頸癌和胃癌臨牀試驗已經入組完成。

卡度尼利單抗臨牀試驗開展情況 資料來源：華西證券

單抗看靶點，雙抗看平台。卡度尼利單抗取得的成就，要歸功於康方生物自研的一體化開發平台（ACE 平台）和專有技術（Tetrabody 技術）的支持。

目前，康方已經基於專有技術成功開發了 6 個雙抗藥物，包括卡度尼利、依沃西單抗（AK112）和全球首個且唯一在研的 TIGIT/TGF-β雙靶點抗體融合蛋白新藥AK130等。

依沃西單抗無疑是康方的下一個殺手鐧，但走的是出海路線（license-out）。

2022 年，康方以高達 50 億美元的交易總金額將依沃西的海外權益授予美國 Summit Therapeutics 公司，刷新了國產創新藥出海紀錄。

敢於開展頭對頭試驗的 Biotech，都不是善茬。康方還啓動了 3 項，其中就包括卡度尼利單抗聯用化療頭對頭替雷利珠單抗聯用化療一線治療 PD-L1 陰性 NSCLC，而 AK112 正在國內分別開展針對百濟神州的替雷利珠單抗和 K 藥的兩項 PD-1 頭對頭臨牀試驗。

綜上可見，康方生物在雙抗領域的確很能打。

二、康寧傑瑞製藥：雙抗之路佈滿荊棘，但也並未折戟

在雙抗領域，康寧傑瑞製藥和康方生物的關係，或許就像空調界的格力和美的。

但不同的是，康寧傑瑞的 “運氣” 似乎差了點，至今仍未有雙抗產品獲批上市，而且研發之路充滿了坎坷。

恩沃利單抗（KN035，恩維達®）是康寧傑瑞首個也是目前唯一的商業化產品，為全球首款皮下注射 PD-L1 抗體藥物，具備差異化和先發優勢，銷售策略採用了外部合作的方式。

據 2023 年中報顯示，康寧傑瑞實現收入約 1.36 億元，同比增長 154.75%，期內虧損 3986.2 萬元，同比收窄 72.94%，其中銷售 KN035 產品予四川思路康瑞藥業所得收入為 7150 萬元，2022 年同期為 2720 萬元；特許權使用費收入為 4550 萬元，2022 年同期為 2540 萬元。

從研發進度看，目前康寧傑瑞已有兩款雙抗藥物即將邁入商業化階段，包括 PD-L1/CTLA-4 雙抗KN046和 HER2 雙抗KN026。

康寧傑瑞製藥研發管線 來源：2023 年半年報

不過，KN046 的研發並不順利。

今年 5 月，由於 OS（總生存期）未達到統計學顯著性差異，KN046-301 用於晚期鱗狀非小細胞肺癌的Ⅲ期臨牀試驗未能成功揭盲，意味着新藥上市申請或將推遲，引致康寧傑瑞股價 5 天跌了 40%。

另外，根據公告披露，考慮到招募合資格患者進行臨牀試驗存在困難，康寧傑瑞已暫停 KN046 胸腺癌適應症的進一步臨牀開發，此特定適應症的病例相對有限。

基於此，市場對 KN046 的期望落在了胰腺癌適應症上。這也是關乎公司未來發展和市值能否提升的核心，不容有失。

胰腺癌是醫學界公認的 “癌中之王”，其中約 90% 的胰腺癌為胰腺導管腺癌（PDAC），致死率高，臨牀上缺少有效的治療手段。目前，其他 PD-1/L1 單抗治療胰腺癌臨牀試驗基本全部失敗，國產的 PD-1/L1 單抗或者雙抗也並未佈局胰腺癌，存在巨大的醫療缺口和市場前景。

KN046 是為數不多在推進胰腺癌一線 III 期臨牀試驗的 IO 產品，一旦臨牀成功，有望驗證成為 BIC 產品，甚至衝擊胰腺癌 FIC。根據 II 期 KN046-IST-04 研究結果顯示，31 例初治患者的 ORR 為 45.2%，疾病控制率（DCR）為 93.5%。

KN026是康寧傑瑞採用 Fc 異二聚體平台技術（CRIB）開發的 HER2 雙抗，表現出高效低毒的特點，目前正在進行包括乳腺癌和胃癌等適應症的臨牀試驗。

根據 KN026 聯合多西他賽治療 HER2 陽性復發/轉移性乳腺癌的 II 期臨牀研究（共入組 57 例女性患者），經確認的 ORR 為 76.4%，中位 DoR 為 24.0 個月，DCR 為 100%。中位無進展生存期的隨訪時間為 16.6 個月，中位 PFS 為 25.4 個月且尚未成熟。

另外，根據臨牀研究結果顯示，KN026 胃癌單藥療效優於上一代 HER2 ADC 且安全性優於 Enhertu，正在推進胃癌二線 III 期臨牀。

KN026 胃癌療效對比 資料來源：康寧傑瑞官網

至少從現階段來看，康寧傑瑞尚未在雙抗領域折戟，但要想證明其研發實力、突破公司營收的天花板，還真得努力加把勁。

三、信達生物：佈局差異化 “全球新” 雙抗

信達生物是國內首批由 Biotech 成功轉型為 Biopharma 的企業，也是站在國內雙抗領域潮頭的企業之一。

8 月 23 日，信達生物公佈了 2023 年上半年業績：實現總收入 27.02 億元，同比增長 20.6%，期內虧損為 1.39 億元，同比大幅收窄約 85.4%；產品收入 24.58 億元，同比增加 20.4%，二季度增長加速，產品收入同比增長超 35%。

研發端方面，上半年研發投入達到 8.26 億元，目前擁有 8 個管線在上市申請（NDA）或關鍵臨牀，約 20 個管線進入臨牀研究。

就雙抗而言，信達的戰略為差異化 “全球新” 雙抗，在腫瘤領域已有 5 款雙抗進入臨牀階段，分別為 IBI323（LAG3/PD-L1）、IBI322（PD-L1/CD47）、IBI-363（PD-1/IL-2）、IBI-389（CLDN18.2/CD3）、IBI-334（EGFR/B7H3）。

信達生物部分研發管線（黃色標註為雙抗在研產品）來源：2023 年半年報

具體而言，IBI-363 是潛在同類首創 PD-1/IL-2 雙抗融合蛋白，目前正在澳洲和中國進行治療晚期實體瘤患者的 1 期 MRCT，並觀察到初步的療效和安全性；IBI-334 計劃於 2023 年下半年進入首次人體臨牀研究；IBI323 已處於 1b 期臨牀研究。

其中，IBI363具有與 PD-1 更強的結合能力，但同時保留 CD25 活性，以最大化療效。IBI363 將腫瘤轉熱的同時，PD-1 抗體又增強了 T 細胞功能，可從機制上改善 IO 治療效果，包括 PD-1/PD-L1 耐藥及 “冷腫瘤”。

IBI323是同時靶向 PD-L1 和 LAG-3 的 2+2 對稱型的雙抗，存在兩大優勢：一方面，可以同時抑制 LAG-3 和 PD-L1 介導的兩個抑制性信號通路，具有比單靶點更強且更持久的 T 細胞活化潛力；另一方面，通過雙抗的橋接作用，可以將表達 PD-L1 的腫瘤細胞與表達 LAG-3 的 T 細胞拉近，從而形成穩定的 TCR：MHC 免疫突觸，進一步激活 T 細胞。

因此，與聯合用藥相比，IBI323 為患者提供了給藥更便捷且成本更低的治療方案，從作用機制上也具雙重優勢。

另外，IBI-389 正在開展治療 CLDN18.2 陽性實體瘤患者的 1 期臨牀研究；IBI-334 屬於潛在首創 EGFR/B7H3 雙抗，已於 2023 年 7 月提交了 IND 申請，並計劃之後在澳大利亞和中國開展晚期實體瘤患者的 1 期臨牀研究。

不難看出，信達生物的雙抗佈局戰略走的是差異化路線。這種做法的優勢就在於，既能避免直接與競爭對手進行競爭，也降低了市場風險和競爭壓力。

不過，目前上述在研雙抗尚處於臨牀早期階段，能否最終成藥尚待後期數據讀出。

四、結語

當然，除了康方生物、康寧傑瑞製藥和信達生物以外，國內還有不少新興的創新藥企業搶灘佈局雙抗管線，其中不乏百濟神州、榮昌生物、康諾亞等。

除此以外，雙抗江湖還匯聚着恆瑞醫藥、中國生物醫藥、石藥集團等尋求創新轉型的實力傳統藥企。

可以預見，一場激烈的雙抗競速賽正在打響。

參考資料：

1.各公司財報、公告

2.《康方生物-9926.HK-雙抗龍頭藥企，迎來商業化收穫期》，華西證券

3.《康寧傑瑞製藥_B-9966.HK-跟蹤分析報告：創新差異化成型，KN046 有望衝擊胰腺癌 FIC》，華創證券